全球30家主要小核酸药物研发公司盘点|sirna|介导|核酸药物|治疗|靶点

小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片。目前开发成药物的主要是RNAi药物和ASO药物两大类，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。

小核酸药物研发历程起起伏伏，1978年哈佛大学Zamecnik等人首次提出反义核酸概念，1998年首款ASO药物Vitravene获批上市。1998年，Andrew Fire和Craig Mello首次揭示RNAi作用机制，2006年获诺贝尔奖。2004年首款siRNA药物Bevasiranib进入临床。然而，未经修饰的小核酸药物在临床试验中并未取得预期的疗效，并且引起了免疫相关的毒性，大型制药公司于2010年左右纷纷退出RNAi领域，行业陷入低估，缓慢前行。直至LNP、GalNac递送系统和化学修饰等技术出现，小核酸药物领域于2016年后再次迎来蓬勃发展，行业进入收获期。

目前全球已获批上市的小核酸药物共有14款，包括4款siRNA药物和9款ASO，1款核酸适配体，约80%的产品是2016年以后上市。早期小核酸药物目标适应症主要以罕见病为主，现如今已经剑指慢性病广阔市场如高血压、乙肝、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎（NASH）及中枢神经系统疾病等，应用场景远胜以往，因此也成为目前投资领域比较火热的一条赛道，全球MNC也陆续涌入，交易非常活跃。

相较于传统化药、生物药，小核酸药物具有研发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点。

本文对全球主要小核酸药物研发企业及产品进行简单梳理，抛砖引玉，供大家参考。

Alnylam

毫无疑问，Alnylam是RNAi领域的王者。Alnylam成立于2002年，总部位于美国特拉华州，据说Alnylam名字来源于“Alnilam”，后者是猎户座中明亮的中心恒星。目前全球上市的四款RNAi药物均来自于Alnylam，足以可见该公司在小核酸领域的地位和实力。四款产品分别是2018、2019、2020、2022年上市的ONPATTRO® (patisiran) , GIVLAARI® (givosiran) , OXLUMO® (lumasiran) , AMVUTTRA® (vutrisiran)。公司产品主要聚焦于遗传性疾病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统(CNS) 及眼部疾病领域。公司在递送技术上拥有GalNac和LNP两大技术平台，且构建了丰富的专利池。

公司成立至今完成了大量合作和交易。2015年10月1日，将血友病药物Fitusiran授权给Sanofi子公司Genzyme。2020年4月13日，黑石资本注资20亿美金，获得了inclisiran（一款靶向PCSK9的RNAi疗法）未来销售额分成的50%，还包括一些股权投资、抵押贷款等。2022年1月6日，与Novartis合作，开发基于RNAi治疗晚期肝病的药物。2022年9月5日，与Regeneron合作，共同开发治疗NASH的RNAi药物ALN-HSD。

Alnylam是目前在siRNA领域专利最多的公司，也是拥有最多siRNA在研产品的公司，产品管线如下：

Ionis

说完RNAi领域的王者，就不得不提一下ASO领域的领头羊Ionis了。Ionis成立于1989年，总部位于美国加利福尼亚州。Ionis已经成功将5种 ASO 药品推向市场，分别是治疗高胆固醇血症的Mipomersen（2013年1月FDA获批，因肝毒性EMA拒批）、治疗脊髓型肌萎缩症的Nusinersen（2016年、2019年分别在美国、中国获批）、治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的 Inotersen（2018年欧美上市）、治疗家族性乳糜微粒血症综合征的Volanesorsen（2019年EMA批准上市，但因血小板减少，FDA拒批）。早年还有1款治疗巨细胞病毒视网膜炎的药物Fomivirsen，1998和1999年分别被FDA和EMA获准上市，是世界首款ASO药物，后由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降。该药物在欧洲及美国分别于2002年及2006年退市。

公司有近40款产品在研，公司采用与全球多个企业合作开发的模式，加速产品上市、扩大商业化区域。

2010年，与GSK达成合作，共同开发罕见严重疾病，Ionis已获得1.8亿美元付款，总合同额16.55亿美元。双方合作的bepirovirsen 在治疗慢性乙型肝炎的2b期临床试验的中期数据，经过24周的治疗后，近30%的乙肝患者体内的乙肝病毒水平到了无法检测到的水平。目前产品已经进入Ⅲ期临床研究阶段，有望成为首个功能性治愈乙肝ASO。

2017年1月12日，公司与Novartis达成对外授权合作，Ionis及其子公司Akcea获得7500万美元的预付金、1亿美元的股权和价值可能将近10亿美元的biobucks。Novartis获得两个心血管疾病的临床治疗药物AKCEA-APO(a)-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx。

2018年4月，Ionis与Biogen达成新的10年期合作协议，两家公司计划针对目前治疗方案有限的各种神经系统疾病，包括失智症、神经肌肉疾病、运动障碍、眼科疾病、内耳疾病和神经精神疾病。此次合作中，Biogen将优先选定神经病学标靶，Ionis将负责根据选定的标靶确定候选反义药物。Biogen将向Ionis支付10亿美元的现金，Biogen可以选择获得此次合作产生疗法的授权许可，并负责其开发和推广。

2018年10月12日，与Roche达成合作，共同开发IONIS-FB-LRx，用于治疗补体介导的疾病。Ionis将获得7500万美元的预付款。此外，Ionis有资格获得高达6.84亿美元的开发、监管和推广里程碑付款和许可费用，以及销售分成。

2021年12月29日，与AstraZeneca成合作协议，开发和商业化治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的研究性ASO药物eplontersen。

2023年1月9日，Ionis出售两款产品的部分权益给Royalty Pharma，以获得5亿美元的现金和最高6.25亿美元的里程碑付款。两款产品分别为与Biogen合作的用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Spinraza（诺西那生钠注射液），与Novartis合作的降血脂药物Pelacarsen。

Ionis对外合作非常多，篇幅所限，不再逐一罗列，其它合作方包括Flamingo Therapeutics、Pfizer、苏州瑞博等等。

公司的核心平台为配体共轭反义技术（LICA），无需另外的递送系统即将药物送达靶部位。

产品管线取自国金证券发布的内容，可以看到其产品管线非常多，大部分采用对外合作的方式推进，覆盖的适应症也很广，心血管、代谢、神经、眼科、感染及过敏都有布局。

Arrowhead

Arrowhead成立于1989年，位于美国。公司的RNAi技术平台称为TRiMTM（Targeted RNAi Molecule），利用配体介导的递送方式，形成结构简单的组织特异性靶向系统。Arrowhead认为，要使RNAi发挥其真正的潜力，必须将目光扩展到肝脏以外的器官，并且Arrowhead也在利用TRiMTM平台引领这一趋势，该平台已显示出应用于多个组织的潜力，如肝脏、肺、肿瘤、肌肉等。

2016年9月，与Amgen达成合作，首付款3500万美元，2150万美元的股权投资，以及最多达6.17亿美元的后续里程碑、选择权等的款项。选择靶向脂蛋白管线为合作药物。目前已支付总额1.115亿美元里程碑款给Arrowhead。

2018年，与Janssen达成37亿美元合作，共同开发和推广乙肝RNAi疗法ARO-HBV。此外杨森可以选择最多三种针对其它疾病的RNAi药物与Arrowhead展开研发合作，但其中的ARO-PNPLA3，一款潜在NASH治疗药物于2023年2月被Janssen退回。

2020年10月，与Takeda达成一项超10亿美元的重要合作，双方将共同开发药物ARO-AAT，以治疗与AATD（α-1抗胰蛋白酶缺乏症）相关的肝病。根据协议，Arrowhead将有机会获得高达10.4亿美元的回报，其中包括3亿美元的预付款和7.4亿美元的里程碑付款。

2021年6月21日，与爱尔兰公司Horizon达成协议，共同开发痛风病RNAi疗法，Arrowhead公司获得4000万美元首付款，6.6亿美金后续里程碑等费用。

2021年11月22日，与GSK达成协议，引进Arrowhead治疗NASH的RNAi疗法ARO-HSD。GSK支付1.2亿美元预付款，二期临床启动支付3000万美元，二期临床成功支付1亿美元，商业里程碑金额为7.8亿美元，协议总金额为10.3亿美元。

2022年11月9日，Royalty Pharma从Arrowhead手中以2.5亿美元的预付现金加上高达1.6亿美元的额外付款获得Olpasiran的特许权权益和未来里程碑。

公司产品管线如下，进展最快的是治疗家族性乳糜微粒血症，靶向ApoC Ⅲ的RNAi药物ARO-APOC3，目前处于临床Ⅲ期研究阶段。

Arbutus

Arbutus成立于2005年，位于加拿大，是一家专注于乙肝RNAi疗法的生物科技公司。公司基于独有的脂质纳米粒（LNP）传输技术平台，研究开发多种乙肝病毒RNA干扰药物以求治愈乙型病毒性肝炎。

2021年12月13日，与齐鲁制药达成协议，齐鲁制药引进Arbutus的乙肝siRNA疗法AB-729的大中华区权益。根据协议，齐鲁制药向Arbutus支付4000万美元预付款，2.45亿美元里程碑金额，两位数比例销售分成以及对Arbutus进行1500万美元的股权投资，合作总金额为3亿美元。

Arbutus更像是起个大早，赶了晚集，拥有核心技术，起步早，但现在无论产品管线数量、研究进度还是商业合作，与Alnylam、Ionis相比都相去甚远，即使在其聚焦的肝病领域，也未见明显优势。Ionis与GSK合作的bepirovirsen已经1b成功，进入3期临床了，AB-729预计今年才公布2期研究数据。

Sarepta

Sarepta成立于1980年，总部位于美国马萨诸塞州，是一家罕见病精准疗法研发公司，主要研究重点是杜氏肌营养不良、肢带肌肉萎缩症、IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）和腓骨肌萎缩症等。Sarepta运用外显子跳跃疗法原理开发出3款获FDA批准上市的反义寡核苷酸药物，其原理是通过改变表达抗肌萎缩蛋白的mRNA的剪接过程，跳过让蛋白合成过早中断的基因变异。Sarepta开发的ASO药物Exondys 51（eteplirsen）、Vyondys 53（golodirsen）、Amondys 45（casimersen）分别于2016年、2019年和2021年获FDA加速批准，分别用于外显子51、53和45跳跃的杜氏肌营养不良。

2019年12月23日，Roche与Sarepta签订了11.5亿美元的基因治疗许可协议，以便在美国之外推出Sarepta针对杜氏肌营养不良症的基因疗法并将其商业化，Roche将先期支付7.5亿美元现金和4亿美元的股权。

公司产品管线如下：

MiNA Therapeutics

MiNA成立于2008年，位于英国伦敦，其核心技术为RNA活化（RNA activation，RNAa）物，被称为小激活RNA（small activating RNA, saRNA），利用现有的RNA输送技术，加速药物候选物的开发。

2017年11月，Boehringer-Ingelheim宣布将基于MiNA的saRNA平台技术，在治疗包括非酒精性脂肪肝在内的肝纤维化疾病的新型化合物的研究进行合作。2020年1月，AstraZeneca宣布将与MiNA共同开发治疗代谢疾病的新型药物并进行一系列临床前研究。2021年1月，Servier与MiNA达成合作，就神经系统疾病共同合作开发小激活RNA（saRNA）疗法。对于首个靶点，MiNA有资格获得高达2.2亿欧元（约2.68亿美元）的前期、开发和商业里程碑付款。2021年5月，与Eli Lilly达成合作，MiNA将利用其saRNA平台研究由Eli Lilly所选定的多达5个靶标。礼来将负责候选药物的临床前和临床开发，并保留合作产生的任何产品的独家商业化权利。MiNA将获得一笔2500万美元的预付款，并有资格获得潜在的开发和商业化里程碑，每个靶标总额高达2.45亿美元，并获得一定比例销售提成。

2020年5月，MiNA公布了MTL-CEBPA联合索拉非尼治疗HCC的Ib期数据。试验达到了安全性和耐受性的主要终点，有5例患者出现缓解，其中2例CR。2022年11月11日，MiNA宣布其产品MTL-CEBPA与Pembrolizumab联用的临床1a/b研究数据安全性、耐受性良好，并看到免疫学活性及联用的临床药效。

与前述几家公司不同的是，MiNA很多精力聚焦在肿瘤适应症，具体管线如下：

Dicerna pharmaceuticals/Novo Nordisk

Dicerna成立于2006年，位于美国马萨诸塞州，专注于基于 RNAi 的治疗药物。Dicerna利用其专有的GalXC™和GalXC-Plus™技术研发基于RNAi 的治疗手段，选择性地沉默引发或促成疾病的基因。Dicerna的RNAi技术平台可使药物穿过肝脏或肝外的细胞组织，靶向胞内的致病基因。

2017年，Dicerna与Boehringer-Ingelheim合作开发NASH药物。2018年，与Alexion合作开发补体介导的疾病药物，Dicerna获得2200万美元预付款，1500万美元股权投资及1.05亿美元的里程碑款。2018年，与Eli Lilly在心脏代谢、疼痛、神经变性等领域达成合作，Dicerna获得1亿美元预付款，1亿美元股权投资和3.5亿美元的里程碑及后续销售提成。

2019 年，Novo Nordisk与 Dicerna签署了研究合作协议，以利用 Dicerna专有的GalXC™ RNAi平台技术发现并研发RNAi治疗。合作涵盖对30余个肝细胞靶点的探索。

2021年11月18日，Novo Nordisk宣布收购Dicerna，总股本价值约为 33 亿美元。公司产品管线如下，最快处于临床3期。

Silence therapeutics

Silence成立于1994年，位于英国伦敦，是一家致力于血液、心血管疾病以及其他罕见和代谢适应症的新型RNA治疗剂的发现，开发和交付的公司。其技术可用于工程化短干扰核糖核酸（siRNA），这些短核糖核酸通过RNAi途径与人类基因组中几乎可以传递siRNA的几乎任何基因特异性结合并沉默。

2005年公司收购德国的Atugen，2010年收购美国的Intradigm。2020年3月，公司与AstraZeneca达成合作，发现、开发和商业化siRNA疗法，用于治疗心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病。2021年11月15日，与中国翰森制药达成合作，利用Silence的独家mRNAi GOLD平台，合作开发针对三个靶点的siRNA药物，首付1600万美元，后续里程碑及其它费用合计13亿美元，及后续一定比例销售提成。从产品管线看，SLN-HAN-1应该是双方合作的三个靶点之一。

Sylentis

Sylentis成立于2006年，总部位于马德里。由 PharmaMar全资拥有，主攻适应症包括眼部病变、炎症性疾病和中枢神经系统疾病。Sylentis专有的SirFinder是一款合理设计siRNA的软件，使用数学和人工智能，基于神经网络的算法，SVM和机器学习来收集、调试和重新解释生成的实验数据。

公司目前进展最快的产品是Tivanisiran，一款针对神经性疼痛干眼症的siRNA疗法，处于III期试验。Tivanisiran的临床Ⅱ/Ⅲ期数据显示，1.125％Tivanisiran可以显著减轻眼部不适及疼痛，同时改善干眼患者的结膜充血状态，安全性良好。其它管线如下：

ProQR

ProQR成立于2012年，位于荷兰。ProQR专注于改变RNA来针对遗传性疾病。该公司的RNA编辑技术，称为Axiomer，可以对RNA进行有针对性的单核苷酸改变。

2021年，与Eli Lilly达成合作，共同发现、开发、商业化基于Axiomer RNA编辑技术研发的药物。

公司产品管线包括对罕见遗传性疾病的潜在治疗，如Leber的先天性黑朦，营养不良的大疱性表皮松解症和Usher综合征。

Quark pharmaceuticals

Quark成立于1994年，位于美国。Quark是RNA干扰技术研发领域的国际领先企业，拥有行业内最为丰富的临床阶段siRNA品种线。该公司整合的药物研发平台贯穿了治疗靶点识别到药物研发阶段。Quark的递送技术可将siRNA递送至组织和器官，包括眼睛、肾脏、耳朵、肺、皮肤、脊髓和脑部。Quark拥有三个siRNA临床阶段候选药物，分别应用于五个不同疾病适应症，其中两个药物正处于关键的III期临床研究阶段。Quark公布了一项II期临床研究（NCT02610283）的一年期死亡随访数据，该研究评估了p53基因靶向siRNA药物teprasiran（前称QPI-1002）治疗心脏手术后急性肾损伤高危患者的疗效和安全性。

Quark在中国的合资公司-昆山瑞博夸克医药科技有限公司及其在印度的战略合作伙伴Biocon Limited均为其全球临床研发共同参与者。

此外，Quark与Pfizer、Novartis、Mitsubishi、Nitto denko、Kagaku kenkyusho、 Shionogi等也建立了产品合作。

Silenseed

Silenseed成立于1999年，位于以色列。公司凭借其专有的RNAi技术和LODER递送系统，可有效渗入并治疗恶性实体瘤，同时降低全身毒性。但给药需要借助超声内窥镜。

公司研发管线中产品不多，但很有特点，核心产品是针对KRAS G12D的siG12D-LODER，处于临床Ⅱ期阶段。但2018年3月启动的研究，后续未见数据更新。

Bio-Path

Bio-Path成立于2007年，位于美国得克萨斯州，是一家美国临床和临床前阶段的肿瘤相关RNAi纳米粒子药物开发公司，在MD Anderson癌症研究中心的技术支持下成立。公司开发的产品基于DNAbilize，一种药物传递和反义技术，使用P-ethoxy，这是一种脱氧核糖核酸（DNA）骨架修饰，旨在保护DNA免受破坏。

进展最快的候选药物是prexigebersen，靶向Grb2，正处于治疗急性髓性白血病和慢性髓性白血病的 II 期临床试验中。

Nanocarrier

Nanocarrier是一家日本公司，位于东京。有两款小核酸药物在研，分别是治疗HER2阴性乳腺癌的NC-6100，处于临床Ⅰ期阶段；针对神经胶质瘤的ASO药物TUG1，处于临床前研究阶段。

TME pharma

由NOXXON pharma改名而来，成立于2015年，位于德国柏林。TME即肿瘤微环境的意思，也表明了公司的研发策略和方向。其核心产品是NOX-A12，一款靶向基质细胞衍生因子-1（SDF-1，又称趋化因子CXCL12）的聚乙二醇化的核酸适配体药物。目前处于临床Ⅱ期研究阶段。2023年1月23日，公司刚更新了NOX-A12联合标准放疗、Avastin一线治疗神经胶质瘤的结果，随访10个月后，目前中位OS尚未达到，5/6（83%）患者还活着，结果还是非常不错的。

NIPPON SHINYAKU

Nippon公司成立于1919年，总部位于日本东京。Nippon的研发包括专注于药物、营养品、药物种子的安全性和药代动力学、基因组药物发现和核酸药物，是一家聚焦罕见病治疗领域的中型企业。

Nippon的核酸药物产品Viltolarsen是一种ASO疗法，可通过屏蔽（跳跃）抗肌萎缩蛋白基因中的第53号外显子来促进功能性抗肌萎缩蛋白的产生。2020年8月，FDA加速批准其上市，主要用于第53号外显子突变的杜氏肌营养不良症患者。

Flamingo therapeutics

Flamingo是RNA靶向肿瘤治疗的先驱，拥有最先进的化学技术和临床阶段的管道，针对不可用药的转录因子和剪接变体。该公司在2020年完成A轮融资，并曾与Ionis公司就Flamingo的专有反义长链非编码RNA发现平台FLAME™达成合作协议。

Dynacure是一家临床阶段公司，成立于2016年，专注反义寡核苷酸（ASO）治疗罕见神经肌肉疾病，是Ionis Pharmaceuticals与法国研究中心遗传学与分子和细胞生物学研究所合作的一部分。

2023年3月2日，Flamingo和Dynacure两个公司宣布合并，合并后的公司仍命名为Flamingo Therapeutics。合并后的公司主要推进Danvatirsen（AZD9150），一款靶向STAT3的ASO药物，处于临床Ⅱ期研究阶段。看产品名字可能奇怪，AZD通常是阿斯利康的产品起始代码。原因是，阿斯利康与Ionis于2012年12月签了个协议，合作开发及商业化STAT3抑制剂及其它四个靶点，而Flamingo与Ionis也有合作协议开发RNA靶向治疗，所以Danvatirsen应该是三方均占有一定权益。

Wave Life Sciences

Wave life成立于2012年，位于新加坡，是一家临床阶段基因医学公司，通过PRISM（一种发现和药物开发平台）设计，优化和生产新型立体定向寡核苷酸。

2019年4月，Wave与Takeda达成协议，共同开发和商业化亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）和3型脊髓小脑性共济失调症（SCA3）。此外，武田将有权许可引进针对中枢神经系统疾病的多个临床前项目，包括阿尔茨海默病和帕金森病。根据协议条款，武田将向Wave支付1.1亿美元首付款，并以每股54.70美元的价格购买Wave的普通股，总价值为6000万美元。武田还将在四年内为Wave研究提供至少6000万美元的资金，以推进由武田选定并获得许可权的多个临床前靶点。

（参考:https://ibook.antpedia.com/x/313467.html）

2022年12月，Wave与GSK达成战略性合作，将共同推进寡核苷酸疗法的开发，其中包含Wave用以治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的临床前RNA编辑项目WVE-006。Wave将会获得1.7亿美元的预付款，以及关于WVE-006项目的开发与里程碑启动款项等款项，总款项最多高达33亿美元。

Regulus Therapeutics

Regulus成立于2007年，总部位于美国加州，由Alnylam和Ionis共同创立，专注于开发针对microRNA药物治疗疾病。MicroRNA是天然存在的小RNA分子，通常长度为20至25个核苷酸，其不编码蛋白质，而是进化以调节基因表达。Anti-miR疗法抑制特定的microRNA靶标。

2022年，美国FDA批准其在研新药RGLS8429临床（IND）申请，用于治疗常染色体显性多囊肾病(ADPKD)，目前处于临床Ⅰ期阶段。

2023年1月6日一则消息，Sanofi退回了双方合作的Lademirsen(anti-miR21)，因Alport综合征Ⅱ期结果未达预期。

Viridian Therapeutics

Viridian成立于2006年，原名Miragen therapeutics，2021年2月改为现用名，公司位于美国科罗拉多州，从事发现和开发专有的RNA靶向疗法，特别关注microRNA及其在疾病中的作用。主要聚焦甲状腺眼病、自身免疫性疾病及罕见病。原Miragen有三款候选产品：Cobomarsen(microRNA-155抑制剂)、MRG-201(microRNA-29替代物)、MRG-110（microRNA-92抑制剂），但公司官网公布的产品管线几乎都是抗体类药物，进展最快的VRDN-001是一款IGF-1R靶点的抗体，用于治疗甲状腺眼病，处于临床Ⅲ期研究阶段。

圣诺医药（Simaomics）

圣诺医药成立于2007年，唯一一家同时在中国及美国经营业务的临床阶段RNA疗法生物制药公司，中国总部位于苏州。2021年12月30日登陆港交所上市，成为RNA疗法第一股。公司产品管线很多，覆盖了肿瘤、纤维化、医美、抗病毒等适应症领域。

进展最快的STP705，靶向TGF-β1/COX-2，利用双靶向抑制特性和加强的多肽纳米颗粒(PNP)传输方式递送，目前处于临床Ⅱ期研究阶段。根据公司2023年2月1日公告，2022年8月，STP705对基底细胞癌患者进行的II期临床研究，结果显示在最佳临床剂量180μg下的5名患者，实现了100%的组织清除，达到CR。除了实现100%的CR外，还显示出稳定的或更优的美容效果。所以，STP705也在做医美方向的探索。

2022年12月，STP705治疗非黑色素瘤皮肤癌（原位鳞状细胞癌和基底细胞癌）的Ⅱb期数据显示，32名患者，78%达到组织学清除，其中最佳剂量组89%比例达到组织学清除。

圣诺医药是首家RNAi疗法在Ⅱ期肿瘤适应症取得积极结果的公司。除STP705外，STP707和STP355也在推进过程中，临床前显示出不错的抑瘤效果。

瑞博生物

瑞博生物成立于2007年，位于苏州，公司专注于小核酸创新技术和小核酸药物研究开发。公司对标国际小核酸技术的创新前沿，建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术等技术平台。主研发的高效长效 RIBO-GalSTAR®肝靶向递送技术达到国际水平。

2021年4月，瑞博生物宣布与美国Aptitude达成许可合作协议，获得Aptitude双靶点核酸适配体药物在中国（含港澳台地区）开发及商业化的独家权利。

2022年1月18日，用于治疗慢性乙型肝炎的小核酸药物RBD1016完成健康受试者安全性和药代动力学临床研究。

2022年2月22日，与Ionis合作的ISIS449884注射液（靶向胰高血糖素受体（GCGR）的第二代2′-O-（2-甲氧基乙基）（2′-MOE）反义核酸抑制剂）两项Ⅱ期临床结果均显示治疗组较安慰剂组可显著降低HbA1c水平，达到主要研究终点，且不增加低血糖事件和严重低血糖事件发生率。

2022年9月19日，NMPA批准瑞博生物自主研发以PCSK9为靶点的降血脂小核酸药物（RBD7022注射液）在中国开展首次人体临床试验。

2022年11月26日，瑞博生物自主研发针对高甘油三酯血症 (HTG) 和家族性乳糜微粒血症（FCS）的小核酸药物（RBD5044注射液）已在澳大利亚启动首次人体临床试验。

2023年2月6日，瑞博生物自主研发的抗血栓小核酸药物（RBD4059注射液）已在澳大利亚获得HREC批准，将于近日启动首次人体临床试验。

2016年1月完成A轮1.25亿元融资；2017年4月完成B轮2.7亿元融资；2019年12月完成2.03亿元C1轮融资；2020年3月完成4.7亿元C2轮融资，同年9月完成2.5亿元C+轮融资；2022年7月完成4000万美元E1轮融资。很明显，2019年末到2020年下半年是其资本丰收年，再往后融资速度放缓。

公司早期产品以引进为主，后续自主研发的产品也已经开始发力，陆续进入关键临床阶段了。

海昶生物

海昶生物成立于2013年，位于杭州医药港，是由前FDA高级审评专家赵孝斌博士创立的一家以生物医药技术研发为主，具有自主创新能力和全球知识产权的国家高新技术企业。

2018年2月20日，海昶生物与Rexahn Pharmaceuticals达成协议，在全球范围共同开发肝细胞癌（HCC）基因治疗药物RX-0201（Archexin®）。RX-0201是一种反义寡核苷酸化合物，对抑制Akt-1 mRNA表达具有高度的选择性。在晚期癌症患者的I期临床试验中，RX-0201安全性、耐受性良好。

2021年12月30日，海昶生物自主研发的1.1类核酸创新药--WGI-0301项目IND申请获得US FDA批准(IND:145841)，项目正式进入临床试验阶段。WGI-0301（管线中的HC0301？）是以QTsomeTM核酸递送技术包裹的新一代反义核酸AKT-1抑制剂。

中美瑞康

中美瑞康是一家处于早期阶段的新药研发企业，致力于通过上调疾病细胞中治疗性基因的表达来开发首创作用机制的药物。中美瑞康由RNA激活领域的原创科学家团队于2017年正式创建。公司已建立高度差异化的新药研发管线，用于治疗基因表达不足导致的多种类型的疾病。技术方面：公司拥有RNA激活技术，使用小激活RNA（saRNA）靶向并“启动”内源性基因的转录，从而恢复内源性蛋白质的天然功能。

产品管线目前处于早期发现或临床前研究阶段，覆盖肿瘤、肝病、眼科疾病及中枢神经系统疾病。

腾盛博药

腾盛博药成立于2018年，目前在位于罗利-达勒姆、旧金山湾区、北京和上海等生物技术中心开展业务。2021年7月13日，公司在香港联合交易所正式挂牌上市。

产品管线：BRII-835是一种研究性皮下注射靶向HBV的小干扰核苷酸（siRNA），具有刺激有效免疫应答的潜力，并对HBV具有直接抗病毒活性。根据与Vir Biotechnology签订的授权许可协议，腾盛博药拥有在大中华区独家开发和商业化BRII-835的权益。

先衍生物

2022年6月30日，成都先导发布公告，公司关联方聚智科创及其他投资人海南风易行拟共同出资设立成都先衍生物技术有限公司，专注于核酸药物的项目开发及相关技术研发。2022年12月26日，成都先导公告，公司参股子公司成都先衍生物技术有限公司以1473.00万元受让成都先导处于早期研发阶段的7个小核酸药物项目。

同时成都先导以227.00万元的价格授予先衍生物一项为进行前述小核酸药物项目的后续研发、临床、注册、生产、商业化的合理必要的范围内使用公司平台技术的普通许可。

舶望制药

上海舶望制药成立于2021年4月，致力于开发新一代siRNA药物，为全球患者提供更好的治疗手段。团队在核酸序列设计、化学修饰、GalNAc递送技术、肝脏外递送技术、寡聚核酸合成、CMC等RNAi药物开发的全流程环节拥有多年专业经验。

2022年3月，完成超4亿元A轮融资，本轮融资由正心谷资本领投，CPE源峰、道远资本、三一创新投资、金沙江联合创投等多家机构共同投资。

舶望制药自成立以来，积极推进多条临床前研发管线，目前已有多条管线处于IND-enabling阶段，预计到2023年会有多个临床I期的管线。

星曜坤泽

星曜坤泽成立于2021年，位于苏州，致力于应用新技术解决肝病及肝相关疾病领域未获满足的治疗需求。

2021年7月，星曜坤泽完成种子轮融资人民币3000万。

2022年4月，针对乙肝的GalNAc偶联的siRNA产品—HT-101注射液NMPA递交preIND。

2023年3月1日，顺利完成了超亿元的Pre-A轮融资。

2023年3月，HT-101注射液，即将完成Ia期临床，并将在本年第二季度启动针对慢乙肝患者多次给药的Ib期临床研究。与此同时，星曜坤泽与新药创新基金孵化的苏州博奥明赛生物制药有限公司联合开发的HT-102（BM012）注射液，于2月17日收到CDE发出的新药临床试验申请受理通知。HT-102，为一款靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg)的中和抗体，其首个适应症为慢性乙型肝炎（CHB）。后续临床开发中，星曜坤泽将会探索siRNA与中和抗体联用用于慢性乙型肝炎的功能性治愈。星曜坤泽的“siRNA+中和抗体”的组合，为国内首创。

悦康药业

悦康药业于2021年开始切入核酸赛道，公司致力于小核酸药物和mRNA疫苗研发。公司进度最快的小核酸药物CT102是一款ASO药物，其靶向人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）基因，用于原发性肝细胞癌的治疗。目前正在进行IIa期临床试验。I期临床试验表明，CT102具有良好的安全性和耐受性，未发生导致药物停用或受试者退出的不良反应。

(https://www.sohu.com/a/647426258_121247330)

舒泰神

2019年09月19日，NMPA签发关于治疗乙型肝炎病毒感染相关疾病的基因药物（项目名称：STSG-0002注射液）的《临床试验通知书》。从作用机制上，STSG-0002注射液为携带靶向HBV基因组P区和X区的shRNA序列表达框的肝噬性复制缺陷重组腺相关病毒。它以重组腺相关病毒（rAAV）作为递送载体，将目的基因序列导入细胞转录生成shRNA，shRNA在细胞质中剪切为单链siRNA，随后通过RNAi机制，特异性地沉默HBV复制相关的pgRNA和HBV蛋白表达相关的sRNA，阻断HBV病毒复制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。

关于乐土：

乐土创始团队于2016年初回归祖国，在深圳创立乐土精准医疗科技（简称“乐土”）。2021年入选“新华社民族品牌工程”，致力于成为世界级生物医药龙头企业。由诺贝尔奖得主、"DNA之父"詹姆斯·沃森博士任科学总顾问，投资引进和自主研发并举，打造一个集生物药开发智造、基因检测、医疗和医养基地于一体的精准医疗产业生态，不断追求“健康乐土，健康中国”的使命。乐土在中国深圳、北京、上海、成都等城市设有子公司或医学检验所，在美国（硅谷、纽约）和欧洲（英国）设有投资和商务拓展部门。