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（来源：新医视丨消化医讯）
作者简介
孙超
西安医学院第一附属医院
毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士。西安医学院第一附属医院科研科副主任。执笔以及参与4部临床指南/专家共识的编写。
ScholarGPS学者排名近5年位于全球消化学科前1.93%，肝硬化专业前0.28%，营养专业前1.04%。
研究成果被EASL发布的临床实践指南，营养不良论著被 New England Journal of Medicine（影响因子96.3）和JAMA（影响因子55）引用。
以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章百余篇，他引2178次，h指数26。
中国营养学会高级会员，CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员。
SCI期刊JCTH编委、Gastroenterology Report编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委。
摘要
骨骼肌萎缩是肌少症、恶病质及严重营养不良等系统性疾病的核心病理特征，不仅会严重损害患者的运动能力与生活质量，更是导致晚期肿瘤及化疗患者全因死亡率升高的独立危险因素。目前临床针对这类骨骼肌消耗性疾病的干预手段仍以营养治疗和运动干预为主，但受限于患者普遍存在的“合成代谢抵抗”，整体疗效欠佳。水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟种子中提取的多酚类黄酮木脂素混合物，其核心活性成分为水飞蓟宾，长期以来作为保肝药物广泛应用于各类急慢性肝病的临床治疗。近年来，药理学与转化医学研究发现，水飞蓟素及其类似物具有广泛的全身多靶点生物学效应，可通过调控Keap1-Nrf2氧化应激通路、抑制泛素-蛋白酶体系统（UPS）与系统性炎症级联反应、调控MAPK/FoxO信号轴促进肌发生、重编程肿瘤能量代谢等多条途径，发挥逆转骨骼肌萎缩、拮抗化疗药物肌肉毒性、改善增龄性肌少症的作用，展现出良好的临床转化潜力。本文系统梳理了水飞蓟素类化合物干预骨骼肌萎缩的核心分子机制，总结了其在临床前动物模型中的药效学证据，旨在为该类化合物作为新型骨骼肌保护剂的临床转化与联合用药方案制定提供科学参考。
引言
全球人口老龄化加剧与恶性肿瘤发病率持续上升，使得以骨骼肌含量进行性下降、肌肉功能减退为核心表现的消耗性疾病，已成为威胁全球公共健康的重要问题。骨骼肌是人体最大的器官组织，占健康成人体重的40%~50%，不仅是维持躯体姿势与运动功能的结构基础，更是机体氨基酸储存与全身能量代谢的核心枢纽。当机体处于衰老、慢性炎症、严重创伤、恶性肿瘤等应激状态时，骨骼肌蛋白合成与降解的生理平衡被打破，最终诱发肌少症或恶病质。
恶病质是一种多因素介导的临床综合征，其核心特征为持续性骨骼肌丢失，可伴或不伴脂肪含量减少，且该病理改变无法通过常规营养支持完全逆转。流行病学数据显示，50%~80%的晚期恶性肿瘤患者会出现不同程度的恶病质，不仅会导致患者躯体极度衰弱、免疫功能下降，还会显著降低放化疗的治疗耐受性、增加手术并发症发生风险，最终约20%~30%的肿瘤相关死亡可直接归因于恶病质。与恶病质不同，肌少症的发生多与增龄、代谢功能异常、长期运动量不足相关，病理表现为全身肌纤维体积缩小、数量减少，是导致老年人生活自理能力下降的重要原因。
尽管骨骼肌萎缩的临床危害已得到广泛认知，但目前临床仍缺乏经严格循证医学验证的特异性靶向治疗药物。现有常规干预手段以补充优质蛋白质、支链氨基酸（如亮氨酸）及抗阻运动为主，但对于由重度炎症风暴、肿瘤衍生因子（如蛋白水解诱导因子PIF、脂质动员因子LMF）、化疗药物（如顺铂）毒性驱动的恶病质患者，单纯营养支持常因患者存在的“合成代谢抵抗”难以达到预期效果。因此，筛选可同时干预肌萎缩多条关键信号通路、抑制蛋白过度降解、恢复线粒体能量代谢功能的多靶点药物，已成为该领域的研究热点。
水飞蓟素是从菊科水飞蓟属植物水飞蓟的种子中提取的天然活性混合物，其中黄酮木脂素类成分占比达60%~80%。水飞蓟宾是水飞蓟素中含量最高（占比50%~70%）、生物活性最强的核心成分，以水飞蓟宾A、水飞蓟宾B两种非对映异构体的形式存在。过去数十年间，水飞蓟素凭借其明确的抗氧化、抗炎、抗纤维化作用，在全球范围内被广泛应用于酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病、病毒性肝炎等各类急慢性肝病的治疗。随着分子生物学与多组学技术的发展，越来越多的研究发现，水飞蓟素及其类似物的生物学作用并不局限于肝脏。在骨骼肌萎缩的复杂病理进程中，水飞蓟素可通过多途径、多靶点发挥干预作用。本文基于国内外最新研究成果，系统阐述水飞蓟素类化合物干预肌少症与恶病质的核心分子机制，总结其临床前研究证据，并对其临床应用前景与发展方向进行展望。
恶病质与肌少症的病理机制及临床干预困境
恶病质与肌少症的病理异质性
恶病质的发生进展源于肿瘤与宿主之间复杂的病理相互作用。肿瘤细胞除自身会大量消耗机体能量与营养物质外，还会释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β等促炎细胞因子及多种肿瘤特异性代谢产物。这些炎症介质经循环系统到达骨骼肌组织后，可激活细胞内异常信号通路，加速肌肉蛋白（尤其是肌原纤维蛋白）的分解。因此，骨骼肌消耗的核心病理基础，正是肌纤维内蛋白水解过度激活与蛋白合成受抑的双重失衡。
化疗药物是诱发和加重恶病质的重要因素。顺铂作为临床广泛应用的一线铂类抗肿瘤药物，是肺癌、卵巢癌、膀胱癌等多种实体瘤的基础治疗用药，但其在杀伤肿瘤细胞的同时，可诱发严重的骨骼肌萎缩，导致患者体重快速下降、肢体肌无力。目前已明确的顺铂致肌萎缩机制包括：激活泛素-蛋白酶体途径、诱导自噬功能异常、破坏细胞内钙稳态、损伤线粒体生物合成与动力学平衡、加剧氧化应激反应、促进促炎细胞因子释放等。
肌少症的病理机制则与增龄相关的线粒体功能退化、氧化应激失衡密切相关。随着年龄增长，机体活性氧（ROS）清除能力进行性下降，进而引发线粒体DNA损伤、呼吸链功能衰退。持续的低度氧化应激不仅可直接损伤肌纤维结构，还会干扰胰岛素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等合成代谢通路的信号传导，最终导致肌肉含量与肌力的持续丢失。
现有临床干预的局限性
骨骼肌萎缩的病理进程涉及多通路、多环节的异常调控，单一靶点药物往往难以实现理想的治疗效果。以靶向肌肉生长抑制素的单克隆抗体为例，尽管其在临床前模型中可显著增加肌肉含量，但在癌症恶病质患者的临床试验中未获得预期疗效，核心原因在于这类药物无法同时改善恶病质状态下的系统性炎症与线粒体代谢功能障碍。因此，临床亟需具备多靶点调控能力的药物，而水飞蓟素类天然化合物正是该方向的重要候选。
水飞蓟素/水飞蓟宾干预骨骼肌萎缩的核心分子机制
水飞蓟素及其核心活性成分水飞蓟宾对骨骼肌的保护作用并非通过单一途径实现，而是通过多信号通路的协同调控，形成系统性的修复效应，其核心作用机制主要包括以下四个方面。
调控Keap1-Nrf2信号通路，
拮抗氧化应激损伤
氧化应激是驱动肌少症、化疗相关及肿瘤恶病质发生进展的重要始动因素。生理状态下，低水平ROS可参与细胞正常信号传导；而在顺铂化疗、癌症等病理状态下，超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等ROS大量蓄积，可诱发脂质过氧化、蛋白氧化损伤及DNA链断裂，进而启动肌萎缩的病理进程。
核因子E2相关因子2（Nrf2）是细胞拮抗氧化应激的核心转录因子。生理稳态下，Nrf2与其负向调控蛋白Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）结合，锚定在细胞质中，并经泛素-蛋白酶体途径持续降解。水飞蓟宾是天然的Nrf2激活剂，可直接作用于Keap1蛋白的富半胱氨酸残基，诱导其构象改变，阻断Keap1与Nrf2的结合，抑制Nrf2的泛素化降解。解离后的Nrf2可转位进入细胞核，与小Maf蛋白形成异二聚体，结合至抗氧化反应元件（ARE）序列，启动下游抗氧化、细胞保护相关基因的转录表达。现有研究证实，水飞蓟素干预可显著上调骨骼肌组织中血红素加氧酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）的mRNA与蛋白表达水平；同时可促进谷胱甘肽（GSH）的从头合成，恢复萎缩肌肉组织中还原型GSH与氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比值，有效清除过量自由基，阻断ROS介导的肌蛋白降解级联反应。
抑制泛素-蛋白酶体系统，
阻断系统性炎症级联反应
泛素-蛋白酶体系统是骨骼肌细胞内蛋白降解的核心途径。在恶病质进程中，循环中的TNF-α、IL-6等促炎因子与肌细胞膜受体结合后，可激活核因子κB（NF-κB）等炎症相关转录因子，显著诱导肌肉特异性E3泛素连接酶的表达，其中最关键的是三结构域蛋白63（TRIM63，又称MuRF1）和肌肉萎缩F-box蛋白（MAFbx，又称Atrogin-1）。这两种E3泛素连接酶可介导肌球蛋白重链等肌丝蛋白的泛素化修饰，进而被26S蛋白酶体识别并降解，最终导致肌纤维萎缩。多项转化医学研究证实了水飞蓟素对该通路的抑制作用。在顺铂诱导的恶病质小鼠模型中，小鼠血清TNF-α浓度显著升高，而水飞蓟素治疗可将其从183pg/mL降至117.40pg/mL。免疫组化与WB实验进一步显示，水飞蓟宾可呈剂量依赖性地下调肌组织中TRIM63与MAFbx的异常高表达，直接阻断骨骼肌蛋白的过度泛素化降解。
调控MAPK/FoxO信号轴，
促进肌发生与肌纤维再生
叉头框O（FoxO）转录因子家族是调控肌萎缩相关基因表达的核心枢纽。在氧化应激、化疗毒性等病理刺激下，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员发生异常磷酸化修饰：c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化水平显著升高，而细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化受到抑制。这种JNK与ERK的磷酸化失衡，会导致FoxO3a去磷酸化并大量转位至细胞核内，进而激活Atrogin-1、MuRF1及自噬相关基因的转录，加速肌萎缩进程。
水飞蓟宾可逆转上述信号通路的异常失衡。研究显示，在顺铂处理的C2C12肌管细胞及动物肌组织中，水飞蓟宾干预可显著上调ERK磷酸化水平，同时下调JNK磷酸化水平；通过该调控作用，FoxO3a发生磷酸化并滞留于细胞质中，无法入核启动肌萎缩相关基因的转录。
此外，水飞蓟素还可促进受损肌纤维的再生修复。研究证实，其可上调生肌分化标志物肌细胞生成素（MyoG）、肌原性分化蛋白（MyoD）、肌球蛋白重链（MyHC）的表达，同时抑制肌分化负向调控因子肌肉生长抑制素（Myostatin）的活性，提示水飞蓟素不仅可抑制肌蛋白降解，还具有促进肌纤维再生与结构重塑的合成代谢作用。
重编程肿瘤与机体能量代谢，
修复全身代谢稳态
肿瘤恶病质状态下，癌细胞存在特征性的代谢重编程（如Warburg效应），可大量消耗宿主葡萄糖并生成乳酸，使宿主长期处于能量负平衡状态；骨骼肌细胞内ATP持续耗竭，进而诱发自噬与肌萎缩。
一项针对胰腺导管腺癌（PDAC）相关重度恶病质的研究显示，水飞蓟宾可显著逆转肿瘤与宿主的代谢异常。LC-MS/MS代谢组学分析发现，水飞蓟宾处理可诱导胰腺癌细胞发生全局性代谢重编程，显著降低其糖酵解活性与葡萄糖摄取能力；分子机制研究证实，该作用与水飞蓟宾下调肿瘤代谢关键调控基因c-MYC的表达、抑制其上游激活因子STAT3的磷酸化密切相关。水飞蓟宾通过抑制肿瘤细胞的异常代谢，可间接阻断肿瘤释放的恶病质诱导信号，改善宿主全身葡萄糖稳态，为骨骼肌提供充足的能量底物，修复受损的线粒体能量代谢功能，从源头上拮抗恶病质介导的全身系统性消耗。
临床前研究的药效学证据
大量动物模型实验已为水飞蓟素/水飞蓟宾干预肌少症与恶病质提供了充分的体内药效学支持，相关研究主要基于以下四类经典模型开展。
化疗诱导的恶病质模型
顺铂诱导的恶病质模型是目前公认的、可高度模拟临床化疗相关肌萎缩的动物模型。体内研究显示，对C57BL/6小鼠、Swiss杂交小鼠给予3~4mg/kg顺铂干预，可诱发小鼠体重下降、摄食量减少，同时三头肌、股四头肌、腓肠肌等四肢骨骼肌重量显著降低。
苏木精-伊红（H&E）染色病理结果显示，顺铂化疗可导致小鼠肌纤维出现明显的退行性改变与萎缩。而在顺铂干预的同时或提前给予水飞蓟素（80mg/kg灌胃、100 mg/kg预防性给药等方案），可显著逆转小鼠的肌肉病理损伤。研究证实，水飞蓟素不仅可有效缓解小鼠体重与肌肉湿重的丢失，还能使萎缩肌纤维的横截面积（CSA）、最小Feret直径恢复至接近正常对照组水平；同时可显著提升小鼠的抓力，提示其不仅可改善肌肉含量，还能实质性恢复肌肉的收缩功能。此外，肌纤维类型分析发现，水飞蓟素可逆转化疗诱导的I型（慢缩红肌）、II型（快缩白肌）肌纤维丢失与比例失衡。
肿瘤恶病质模型
在可高度模拟临床胰腺癌病程的原位荷瘤小鼠模型中，水飞蓟宾干预可同时发挥抗肿瘤与抗恶病质的双重作用。研究显示，连续3周给予水飞蓟宾，不仅可显著缩小小鼠胰腺原位肿瘤体积、降低肿瘤细胞增殖指数Ki67的表达，还可有效缓解小鼠骨骼肌与脂肪组织的进行性消耗。生理功能测试结果证实，水飞蓟宾治疗组荷瘤小鼠的绝对肌肉重量、转棒实验掉落潜伏期、整体自主活动水平均显著高于未治疗的荷瘤对照组。
运动负荷与增龄性肌少症模型
对于非肿瘤因素导致的肌肉功能下降，如高强度运动负荷、增龄相关的肌少症，水飞蓟素同样表现出明确的肌肉保护作用。一项针对8周规律抗阻训练大鼠的研究显示，运动前给予100mg/kg水飞蓟素干预，可显著促进大鼠运动后的肌肉恢复与生理性肥大。病理组织学评估发现，水飞蓟素干预组大鼠的股四头肌、腓肠肌肌纤维多边形结构与横纹形态更完整，过度机械负荷导致的肌纤维撕裂、炎症细胞浸润程度显著减轻；同时，水飞蓟素可促进肌肉组织内微血管生成，为肌纤维的高强度收缩提供充足的氧气与营养供应。功能学测试结果显示，水飞蓟素组大鼠在最大耐力测试中的奔跑时间与奔跑距离均显著优于维生素C补充对照组，提示其具有明确的抗疲劳、提升运动耐力的作用。
多器官保护效应的协同获益
骨骼肌功能的正常维持，离不开其他脏器功能的协同支持，而恶病质常伴随心肺功能损伤、肝脏代谢紊乱等多器官异常。研究显示，在运动负荷模型中，水飞蓟素干预可增加大鼠肺泡容积、增厚支气管平滑肌，同时促进肺组织毛细血管生成，提升剧烈运动状态下的肺气体交换效率与肺弥散能力。在肝脏层面，水飞蓟素可显著减轻高强度应激状态下的肝细胞脂质沉积，抑制枯否细胞介导的肝脏炎症反应，保障肝脏为骨骼肌持续提供葡萄糖、脂肪酸等能量底物。这种对“肺-肝-肌肉轴”的整体调控作用，进一步体现了水飞蓟素多效性生物学作用的临床价值。
临床转化的挑战与未来发展方向
尽管水飞蓟素/水飞蓟宾在临床前研究中展现出良好的干预效果，但其向临床抗肌少症、抗恶病质治疗药物的转化，仍需克服一系列关键的药学与临床研究障碍。
药代动力学瓶颈与制剂学创新
水飞蓟宾的临床应用核心限制在于其水溶性极差（约0.04mg/mL），且脂溶性特征使其难以穿透肠道上皮细胞膜，口服绝对生物利用度普遍低于1%。同时，吸收入血的水飞蓟宾会快速在肝脏与肠道经UGT酶、SULT酶代谢，生成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物，发生显著的首过效应，进一步降低了其体内生物活性。
为突破这一瓶颈，目前制剂学研究主要聚焦于新型药物递送系统的开发，包括纳米颗粒、聚合物胶束（如PEO-b-PBCL纳米胶束）、磷脂复合物（Phytosomes）等载体对水飞蓟宾进行包载。已有研究证实，胆酸钠/磷脂混合胶束、叶酸靶向的Pluronic F127纳米胶束等递送系统，可将水飞蓟宾的载药率与生物利用度提升数倍，同时显著提高药物在肝脏、肿瘤组织、骨骼肌等靶组织中的蓄积浓度。
联合用药的增效减毒策略
顺铂、多柔比星、紫杉醇等化疗药物是实体瘤临床治疗的基石，但其诱发的严重骨骼肌萎缩、多脏器毒性，是影响患者生存质量与治疗预后的重要因素。现有研究证实，水飞蓟素与化疗药物联合应用，可发挥明确的“增效减毒”协同作用：一方面，水飞蓟宾不会干扰化疗药物的肿瘤杀伤活性，还可在乳腺癌、肾癌、肝癌等细胞系中逆转肿瘤细胞的多药耐药性，提升化疗敏感性；另一方面，其可通过激活Nrf2通路、发挥抗氧化作用，保护骨骼肌、心肌、肾脏等正常组织免受化疗相关的氧化应激损伤。
未来，将水飞蓟素与GLP-1受体激动剂、能量代谢靶向药物等联合应用，有望在改善患者系统性胰岛素抵抗、逆转骨骼肌萎缩方面实现协同增效，进一步提升临床治疗效果。
临床前模型优化与精准医学策略的应用
在开展大规模随机对照试验（RCT）之前，需借助高保真的恶病质动物模型（如基因编辑自发肿瘤模型），进一步验证水飞蓟素的长期疗效与安全性。同时，肌少症与恶病质患者在肌肉丢失速率、系统性炎症水平、代谢紊乱程度等方面存在高度异质性，未来的临床试验设计需引入人工智能与机器学习算法，基于患者的多组学数据与临床表型进行精准分层，筛选出水飞蓟素干预的优势获益人群，实现骨骼肌保护的个体化治疗。
结论
现有研究证据表明，水飞蓟素、水飞蓟宾及其类似物的生物学作用已远超传统保肝药物的应用范畴。作为一类具有多靶点调控活性的天然化合物，其可通过激活Keap1-Nrf2抗氧化通路、抑制TRIM63/MAFbx介导的肌蛋白过度泛素化降解、调控ERK/JNK-FoxO信号轴促进肌纤维再生、重编程全身能量代谢等多条途径，从分子、细胞到器官层面，多维度发挥拮抗骨骼肌萎缩的作用。针对肿瘤侵袭、化疗毒性、增龄、运动负荷等多种诱因导致的肌少症与恶病质，水飞蓟素均展现出明确的组织保护与功能恢复效果。随着新型药物递送系统的不断发展、联合用药策略的逐步完善以及精准医学研究的深入推进，水飞蓟素类化合物有望完成临床转化，成为安全、有效的新型骨骼肌保护剂，为肌少症与恶病质患者的临床治疗提供新的选择。
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