抑郁症不只是“心情不好”，越来越多的研究发现，肠道里的细菌也在悄悄影响大脑和情绪。科学家注意到，抑郁症患者常伴有肠道菌群失衡、炎症升高和关键脑营养因子（如BDNF）下降。
基于此，第二军医大学药学院周婷婷团队在Pharmacological Research杂志发表了“Limosilactobacillus reuteri-butyrate axis in depression therapy: A key pathway discovered through a novel preclinical human flora-associated animal model”揭示了罗伊氏乳杆菌-丁酸轴在抑郁症治疗中的作用：通过新型临床前人源菌群相关动物模型发现的关键通路。
本研究构建了人源化菌群抑郁大鼠模型（HFADR），通过移植重度抑郁症患者的肠道微生物，成功重现了临床患者与慢性不可预测性温和应激（CUMS）大鼠中共有的保守微生物-宿主互作特征，有效模拟了抑郁症在微生物组成、炎症标志物、脑源性神经营养因子（BDNF）及单胺类神经递质等方面的肠–脑轴病理改变。以中药活性成分京尼平苷为干预原型，研究发现其抗抑郁作用依赖于罗伊氏乳杆菌–丁酸轴：京尼平苷显著恢复HFADR模型中罗伊氏乳杆菌的丰度，并提升丁酸水平；而直接补充罗伊氏乳杆菌或外源性丁酸均可逆转抑郁样行为。该研究不仅确立了罗伊氏乳杆菌–丁酸轴作为跨物种保守的抗抑郁治疗靶点，还验证HFADR模型可作为评估微生物靶向疗法的高效转化平台，为优化临床前模型和推动基于菌群的抗抑郁药物研发提供了理论与实践框架。
图一实验流程图
图二 京尼平苷在CUMS模型、临床队列和HFADR模型中的药效学结果
经过五周CUMS处理，大鼠表现出典型的抑郁样行为：糖水偏好降低、悬尾和强迫游泳测试（）中不动时间增加；海马CA1区神经元也出现排列紊乱、锥体细胞变形及尼氏体减少。京尼平苷治疗（尤其中剂量）显著改善了这些行为和结构损伤，效果与抗抑郁药氟西汀相当。
为建立微生物与抑郁的因果联系，研究者将15名重度抑郁症患者和11名健康人的粪便菌群移植给抗生素处理的大鼠，构建了HFADR。在三个独立动物队列中，接受抑郁症患者菌群移植的大鼠均稳定复现了糖水偏好下降、不动时间延长等抑郁样行为，而京尼平苷同样能有效缓解这些症状，并修复海马神经元损伤。
进一步机制研究发现，BDNF在CUMS和HFADR模型中均显著下调，而京尼平苷可恢复其在大脑、血浆和肠道中的表达水平，这一变化也在抑郁症患者血浆中得到验证。转录组分析也显示，CUMS影响的基因多富集于神经肽和神经营养通路，BDNF是其中的核心分子。
图三 罗伊氏乳杆菌产生的丁酸是缓解CUMS小鼠抑郁的关键抗抑郁介质
为揭示多组学间的机制联系，研究者整合分析了差异表达基因、代谢物与肠道菌群，发现罗伊氏乳杆菌丰度虽与色氨酸仅呈趋势性正相关，却与BDNF显著正相关，提示京尼平苷可能通过富集罗伊氏乳杆菌，调控肠-脑轴以提升BDNF并影响色氨酸代谢。
在HFADR模型中，罗伊氏乳杆菌还与抗炎因子IL-10正相关，与促炎因子IL-1β和犬尿氨酸负相关。进一步实验显示，CUMS模型中罗伊氏乳杆菌显著减少，京尼平苷可有效恢复其丰度。活罗伊氏乳杆菌灌胃不仅成功定植，还能显著改善抑郁样行为（如增加糖水偏好、减少不动时间、增强探索行为）并修复海马神经元损伤和结肠屏障破坏；而热灭活菌则无效。
代谢组学分析表明，活菌治疗可恢复多种短链脂肪酸水平，其中丁酸在HFADR模型中被京尼平苷特异性上调。体外培养证实罗伊氏乳杆菌能产丁酸，而热灭活菌无法提升盲肠丁酸浓度，这解释了其缺乏疗效的原因。综上，京尼平苷通过富集罗伊氏乳杆菌→促进丁酸生成→激活BDNF通路，发挥抗抑郁作用。
总结
在CUMS大鼠和重度抑郁症患者中，尽管具体菌种有所不同，但均表现出促炎菌增多、抗炎短链脂肪酸产生菌减少的共同特征，提示肠道菌群失调可能通过驱动炎症参与抑郁症的发生。越来越多的证据表明，肠道微生物群可通过调节外周炎症因子，经体液、神经等途径影响中枢神经系统，而抑郁症患者常伴有升高的炎症标志物。这些发现共同强化了“肠–免疫–脑轴”在抑郁症中的核心作用，为靶向菌群调控炎症、开发新型抗抑郁策略提供了重要依据。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2025.107941
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