在4月21日召开的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，北京大学肿瘤医院消化内科周军教授介绍了《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南2023》系统治疗推荐与修订建议稿v1。其中，于仅5天前在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上新鲜出炉最终分析结果的III期临床研究KEYNOTE-966已赫然在列建议稿更新的首个要点，为CSCO指南推荐首个PD-1单抗联合化疗（吉西他滨和顺铂）一线治疗晚期胆道恶性肿瘤（BTC）方案提供高级别循证医学证据。
KEYNOTE-966研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究（NCT04003636），旨在评估PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂（GC）化疗方案对比安慰剂联合GC方案一线治疗晚期或不可切除BTC患者的疗效和安全性。研究设立总生存期（OS）为主要研究终点，次要终点包括无进展生存期（PFS，盲态独立中心评估[BICR]）、客观缓解率（ORR)、缓解持续时间（DoR)和安全性。
KEYNOTE-966研究设计1
AACR大会报道的结果显示，在中位随访25.6个月时，接受帕博利珠单抗+GC方案相比安慰剂+GC方案一线治疗晚期BTC显著改善患者中位OS， 帕博利珠单抗组中位OS为12.7（11.5-13.6）个月，对照组中位OS为10.9 （9.9-11.6）个月，死亡风险降低17%（HR 0.83; 95% CI 0.72–0.95, p=0.0034）；帕博利珠单抗组有25%的患者在24个月时仍存活（对照组为18%）1。
KEYNOTE-966: 最终OS数据分析结果1
KEYNOTE-966的意义
KEYNOTE-966研究共纳入1069例不可切除局部晚期或转移性BTC患者，是目前入组人群最多的免疫治疗恶性BTC的III期临床研究，也是首个获得阳性结果的PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期BTC的全球多中心III期临床研究。
回溯之前的同类研究，2021年，PD-L1免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗联合GC方案一线治疗晚期BTC的III期研究TOPAZ-1获得阳性结果，度伐利尤单抗联合GC方案也已在2022年《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》中获I级推荐（证据级别1A类），但该方案在中国尚未获批。
在此背景下，KEYNOTE-966研究结果为何仍然引起胆道肿瘤治疗领域的极大震动？它的积极结果对于未来胆道恶性肿瘤免疫治疗有何独特意义？
本平台在CSCO指南会期间就此问题采访了复旦大学附属中山医院肝脏外科施国明教授。施教授介绍，BTC患者在初诊时大多处于晚期，失去手术根治切除的机会，通常只能接受药物系统治疗；13年前发表于《新英格兰医学杂志》的著名ABC-02 研究显示，对比吉西他滨单药治疗，GC（顺铂联合吉西他滨）化疗方案显著延长患者中位PFS和OS，奠定了GC方案在晚期BTC一线治疗的地位2。
“但在ABC-02研究之后的十年间，BTC药物治疗的发展缓慢，而GC方案带来的生存获益十分有限，中位OS不到1年。”
施国明教授认为，KEYNOTE-966和TOPAZ-1研究的成功标志着晚期BTC免疫治疗时代的到来，将推动BTC系统治疗迈上新台阶。
周军教授也认同此观点，他认为，KEYNOTE-966与TOPAZ-1这两项研究的结果相互印证，且KEYNOTE-966用最高级别循证医学证据告诉我们免疫+GC方案是晚期BTC治疗的标准一线治疗。
周军教授表示，随着KEYNOTE-966研究结果的出炉，在当前的临床实践中，我们应该尽可能采用免疫联合GC方案，而不是传统GC方案治疗晚期BTC。
“这也是为什么我们今年在KEYNOTE-966的数据发布三天之后就把KEYNOTE-966研究结果写进CSCO指南的一个最重要的原因。”
在KEYNOTE-966研究的OS结果分析中，治疗组的OS曲线与对照组的曲线几乎自始自终持续分开，没有交叉。
“这提示多数BTC患者都可以从帕博利珠单抗+GC方案中得到OS获益，因为如果有较大比例的人群无法从联合治疗中得到OS获益，那OS曲线会在早期出现重叠或交叉”，周军教授分析，“这也是为什么我认为有了KEYNOTE-966研究结果的加持，在晚期BTC一线治疗的临床实践中应广泛使用免疫治疗。”
BTC免疫治疗是否仍需细分人群
BTC包括肝内胆管癌（ICC）、胆囊癌（GBC）、肝外胆管细胞癌（ECC）和肝门部胆管癌（HCCA），其中的ICC约占原发性肝癌的10%-15%，恶性化程度更高。
KEYNOTE-966研究分别入组了633例，203例和233例ICC, GBC和ECC患者，OS亚组分析结果显示ICC人群的HR为0.76 （0.64-0.91），提示该组人群从免疫联合化疗方案中得到的OS获益更大。
KEYNOTE-966各亚组OS分析结果1
对于免疫治疗晚期BTC的临床实践，KEYNOTE-966的亚组数据是否意味着应该再细分免疫治疗适用人群？
对此，周军教授表示，胆道肿瘤异质性强，不同部位的胆道肿瘤分子病理学特征及对治疗方案的敏感性也有差异，KEYNOTE-966研究中ICC亚组的OS获益更明显可能源于这些患者本身对于GC化疗方案并不敏感，而对于免疫治疗则可能更敏感。
“ICC的发病病因和免疫微环境与GBC和ECC并不相同，可能对免疫治疗更敏感；而同时，对于这三个原发灶肿瘤，GC化疗用于ICC的有效性是最差的，因此凸显了GC+免疫治疗相比对照组提升这部分人群总生存的优势；我认为这是KEYNOTE-966亚组OS分析显示不同部位原发灶肿瘤的OS获益不同的一个很重要的原因。”
那么，对于免疫+GC方案用于GBC或ECC患者的治疗应该如何分析呢？对此，周军教授认为目前对这一问题仍需更多讨论，下结论还为时过早。
“在当前的临床实践中，其实并不乏GBC患者在使用免疫治疗后得到生存获益的案例，这意味着一定是有GBC患者可以从免疫中得到生存获益，这提示我们，在未来，我们应该设计免疫治疗用于BTC细分人群的研究，比如针对GBC或ECC病人，探寻生物标志物，找到免疫治疗的优势人群。”
对此，复旦大学附属中山医院肝脏外科施国明教授也表示认同。据施国明教授介绍，中山医院开展的多个小样本研究结果显示免疫治疗用于晚期BTC，包括肝内胆管癌、胆囊癌、肝外胆管癌患者在不同程度上都展示了较好的疗效，但并非对每个患者都有效。他表示，今后一个重要的工作就是遴选出免疫治疗的适用人群。
而BTC免疫治疗的另外一个重点探索方向是如何采取组合方案进一步提高治疗有效率。
如何进一步提升免疫治疗BTC的疗效
在KEYNOTE-966研究中，帕博利珠单抗+GC组与对照组最后分析（FA）的ORR分别为29%（25%-33%）和28%（25%-32%），DoR分别为8.3（6.9-10.2）个月和6.8（5.7-7.1）个月。在12个月时，治疗组有38%的患者保持持续应答（对照组27%）,而在24个月时，治疗组仍有18%的患者保持应答，是对照组（6%）的三倍。
能否进一步提升晚期BTC治疗方案的疗效，从而获得更显著的缩瘤效果？
据施国明教授介绍，复旦大学附属中山医院在樊嘉院士、周俭教授的牵头下，开展了GEMOX（吉西他滨和奥沙利铂）化疗方案联合PD-1单抗和仑伐替尼（“三联四药”方案）一线治疗晚期肝内胆管癌的II期研究。研究结果显示，中位随访时间23.5个月时，23例患者达到部分缓解，1例达到完全缓解。ORR达80%，疾病控制率（DCR）达93.3%3。
“三药四联方案”：肿瘤大小变化瀑布图3
手术治疗是胆管癌目前最为有效的治疗手段，也是早期患者的首选治疗方案。胆管癌在发现时多已处于中晚期，往往因为肿瘤负荷大，或者伴随局部血管侵犯，无法手术切除。“但是拥有高ORR的组合药物治疗方案意味着可显著提升不可切除BTC包括肝内胆管癌降期为可手术切除的可能性，从而提升治愈率”， 施国明教授指出。
近年来，BTC在靶向治疗方面取得了较大进步，尤其是针对IDH1突变、HER2表达阳性/低表达，FGFR2基因融合或重排的胆管癌的靶向治疗。周军教授认为，在免疫+GC方案成为晚期BTC一线标准治疗的情况下，未来我们需要在此背景下，根据不同人群的分子特征探索BTC靶向治疗的应用，以及其与免疫治疗的联合能否带来更高的疗效和生存获益。
“未来，我们可能还需要认真探索FGFR基因融合或重排人群能否从免疫治疗当中获益，如果能，那是否需要联合靶向治疗药物；同样针对HER2表达阳性或低表达人群，是抗HER2还是使用PD-(L)1单抗，或像帕博利珠单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌一样，采用免疫联合抗HER2和化疗治疗？”周军教授指出，这可能是在KEYNOTE-966研究之后，中国专家必须去探索的一个研究方向。
专家简介
施国明 教授
医学博士、复旦大学附属中山医院肝脏外科教授、主任医师、博士生导师
哈佛医学院高级访问学者、上海市优秀学术带头人
兼任中山医院科研处副处长、中山医院临床医学研究院副院长
国家肝癌早筛专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会外科分会委员
中国抗癌协会结直肠癌肝转移委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤分会委员
上海市抗癌协会转化医学专业委员会常委
中华医学会肿瘤分会青年委员
国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》2019年版、2022年版编委，《肝内胆管癌诊疗中国专家共识》2022年版编委，《肝内胆管癌病理诊断专家共识》 2022年版编委。
长期从事肝脏外科和肝脏移植，擅长肝尾叶肿瘤、肝巨大肿瘤、高位肝门部胆管癌、肝移植等复杂手术及肝内胆管癌综合治疗。
主持国家重大专项子课题1项，国家自然基金面上项目3项，省部级基金4项，主持肝内胆管癌临床研究10余项。发明专利4项。以通讯、第一作者发表‘Nature’等高影响因子SCI论文30余篇，指导研究生6名，博士后1名。获第二届人民好医生肝胆领域杰出贡献奖，教育部自然科学一等奖，明治生命科学奖杰出奖，中华肿瘤明日之星一等奖等。
任国家自然基金评审专家、Hepatology、Journal of Hepatology、Cancer Res、Theranostics等杂志审稿人，Annals of Transl Med编委等。
专家简介
周军 教授
北京清华长庚医院 肝胆肿瘤内科主任
北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 副主任医师
CSCO胰腺癌专家委员会委员
CSCO肝癌专家委员会委员
CSCO胆道肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会CSPAC委员
中国老年医学学会肿瘤分会总干事
中国老年肿瘤协会副总干事
中国研究型医院消化道肿瘤专委会青委副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员
参考文献：
1. Kelley RK et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions (CTPL) 02
2.Juan Valle et al., Cisplatin plus Gemcitabine versus Gemcitabine for Biliary Tract Cancer N Engl J Med 2010; 362:1273-1281, DOI: 10.1056/NEJMoa0908721
3.SHI G M, et al. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8(1): 106. [PMID: 36928584. doi: 10.1038 /s41392 -023 - 01317-7]
审校：Faline
排版：Faline
执行：Yuna
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