近些年，“未满足的医疗需求”（unmet medical need）成为一个热门词汇，在医药领域内被广泛使用。满足“高”（high）医疗需求被视为临床药物研发重要的价值驱动因素。因此，众多公司将医疗需求评估纳入早期立项和投资组合决策的过程中。但是，什么才是真正的“未满足的医疗需求”？有一个明确的量化标准吗？
为了能够量化评估“医疗需求”，各国、各地区药品监管部门和世界卫生组织（WHO）开发了不同的方法。例如：WHO使用了伤残调整生命年（DALYs），英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）使用了质量调整生命年（QALYs）。但是，现有指标均存在各自的不足，尚未得到广泛使用。
发表在药学顶级期刊Drug Discovery Today的这篇文章中，作者整理并分析了来自FDA、WHO和NICE公开出版的资料，并采访了来自研发、市场准入、定价、患者组织和监管工作的二十多名专家，旨在明确定义“未满足的医疗需求”，并描述其关键驱动因素，或能给大家带来更多参考。
▌“未满足的医疗需求”和“未来未满足的医疗需求”的定义
某种疾病“未满足的医疗需求”总体包括两个部分：患者个人未满足的医疗需求，以及社会未满足的医疗需求。后者由例如：发病率、患病率、疾病成本和社会间接成本等流行病学数据组成，不在我们今天讨论的主题范围内，但肯定是以科学为导向的“未满足的医疗需求”评估的补充。从患者的角度来看，如果没有可用的治疗方法，则显然存在未满足的医疗需求。如果有标准治疗方法，则当前的治疗标准（SoC）决定了该适应症下的剩余未满足的医疗需求（即个体与理想健康之间的差异）。当一个新产品进入市场时，“未来未满足的医疗需求”以及它解决未满足需求的程度将对患者产生重大影响。“未来未满足的医疗需求”由未来SoC决定（下图）。
为了对“未来未满足的医疗需求”进行合理评估，详细了解和定义适应症和目标人群是关键，应是评估的第一步。当疾病出现进展，疾病的不同阶段或不同的治疗方法也需要考虑在内，因此可能需要多种不同的评估方式来反映疾病过程中的这种动态变化。需要综合评估实际临床SoC以及具有代表性的治疗方案、潜在的相关超说明书药物、替代治疗方法或支持性治疗方法。在许多情况下，还存在地区差异以及不同的患者亚群，这些差异会影响评估中要考虑的SoC，从而也会影响产品（资产）的临床开发策略。该过程的最后一步是对竞争格局进行分析，以了解相关竞争对手资产可能实现的额外净临床效益，并评估时间框架和这些资产进入市场的可能性。随着基因或细胞疗法等新技术的进步，还可能需要考虑在某些疾病领域内进行持续性和长期的治疗。
▌确定“未满足的医疗需求”的六个维度
1、死亡率
受访者、监管机构和定价机构一致认为死亡率是疾病负担的主要方面。中位总生存期（OS）是一个普遍接受的终点，常用于肿瘤学适应症。在其他疾病领域，30天死亡率或年死亡率可能是更常用的参数。
2、症状或疾病负担
疾病负担包括患者个体所经历的与疾病相关的症状。除了患者直接报告的症状外，疾病进展的风险（如：肿瘤大小的变化）或存在非致命事件的风险（如：住院、心肌梗死、缺血性中风）也是需要考虑的重要因素。症状负担可以被认为是某一疾病患者所报告的症状严重程度和影响的总和。不良事件通用术语标准（CTCAE）列表提供了可能出现症状的具体示例，并根据严重程度对其进行排序。用特定患者数据可增强CTCAE的区分可能有助于评估维度：例如，通过视觉模拟量表（VAS）或数字评定量表（NRS）对疼痛进行评估。在临床研究中或基于真实世界证据测量的、可影响患者健康状况的事件标记物，可以表示为无进展生存期（PFS）或进展时间或事件发生率（%）等。
3、副作用
除了患者的疾病相关症状外，现有治疗方案（SoC）的副作用和（严重）不良事件反映了患者的疾病负担，从而反映了“未满足的医疗需求”。治疗相关的副作用和（严重）不良事件通常根据其严重程度和频率进行分类。严重程度可根据CTCAE分为轻度、中度、重度、直至可危及生命。频率常见的划分为：非常常见（＞1/10人）、常见（1/100~1/10人）、不常见（1/1000~1/100人）、罕见（1/10000~1/1000人）和非常罕见（＜1/10000人）。
4、治疗带来的不便
基于现有治疗方案（SoC）带来的不便，这类“未满足的医疗需求”是由治疗的侵入性、频率和持续时间共同驱动的。治疗的不便直接影响到患者感知到的与健康相关的生活质量。一种治疗方法的侵入性，包括与之相关的不适，从口服治疗、局部治疗、注射或输注、吸入性治疗、到内镜下干预或局部麻醉下的手术，直至血液透析或全麻醉下的手术，其重要性日益增加。这种治疗的频率可以在一次可解决疾病、几个月一次、每月一次、每周一次、每天一次和每天多次之间变化。治疗的持续时间从几天或几周，几个月，几年，＞10年和无限期不等。这几个因素相关性紧密。例如，从患者的角度来看，在全麻下进行一次手术来治愈疾病可能比每天一次口服治疗数年的接受度更高。
5、患者的感受
该维度描述了患者感知到的身心健康状况，通常反映在已建立的健康相关生活质量（HRQoL）问卷中（例如EQ-5D、SF-36等）。可以特别注意对日常活动的和心理负担的影响。例如，日常生活活动（ADL）——包括自我护理ADL（如：洗澡、穿衣脱衣、自我进食、上厕所或服药）、工具性ADL（如：做饭、购买杂货或衣服、使用电话）和活动性（如：步行、娱乐、锻炼或旅行）。心理负担表明疾病对患者心理健康的影响有多大。
6、患病时间或治疗（效果）的时间
该维度可分为慢性与急性疾病，以及对症治疗、治愈性治疗、以延长生存期为目的的治疗方案。一般来说，就慢性病而言，疾病发生的年龄越早，持续的时间越长，个人的总体负担就越高。患病时间与未满足的医疗需求之间的相关性可呈正比（对症治疗 vs. 治愈性治疗，时间越短越好)，也可呈反比（对症治疗 vs. 延长生存期的治疗，与死亡相比，患病时间越长越好）。除了患病时间以外，在给定情况下的时间因素也可以表示为治疗（效果）持续时间。治疗时间可以用来区分长期治疗和短期治疗。治疗效果的持续时间可能与治疗本身的持续时间有很大不同。
▌评估“未来未满足的医疗需求”的方法
在尚缺乏可量化标准和精确相关性的情况下，结构化的专家评估方式可用于指导决策。起源于20世纪60年代的Delphi法，是一种依靠于一个专家小组、系统的、交互式的评估方法。专家（例如：科学家、患者和其他利益相关者群体的代表）在数轮评估中回答问卷。在这个过程中，他们会集中在可能的最佳答案上，而答案的广度会逐步缩小，因为专家们会受同事们回答的影响，从而修改之前的答案。这种技术也可以用于面对面的会议，被称为miniDelphi法。
面对待评估的问题，并确保该过程的合理结果至关重要。为确保专家组的评估不受一个或多个思想领袖（thought leaders）的过度影响，建议至少通过电子投票工具匿名进行第一轮评估。在我们对“未满足的医疗需求”进行更系统评估的方法中，专家受访者需要指出两个“点”之间的位置：一个点代表没有任何治疗手段的疾病状态（100%未满足的医疗需求），一个点代表理想状态（即没有这种疾病）（0%未满足的医疗需求），专家受访者沿着两个端点之间的线指示位置（下图）。
他们选择的位置既反映了他们对该适应症当前和未来未满足的医疗需求的预期，也反映了待评估产品（资产）进入市场后该适应症中剩余的未满足的医疗需求。通过这种方式，未来未满足的医疗需求被量化为理想状态的剩余空间，这代表了改进的空间。这两个位置之间的差异，称之为“到未来未满足的医疗需求的增量”（Delta to future unmet medical need），定义了专家期望从产品（资产）中取得的获益大小或临床应用的潜力。
如上所述，我们确定了六个方面来描述患者未满足医疗需求，下图可以用于更全面的数据集的可视化。
图：Delphi法通过在两个端点之间直线上的指示位置，来评估未来未满足的不同维度的医疗需求的示例。
▌结束语
尤其是在药物研发的早期阶段，重点应放在解决医疗需求未得到充分满足的领域。在后期阶段，增加项目评估标准，有助于决策制定和管线的商业化分析。专家小组中，不同利益相关者或不同国家地区的观点和偏好可以额外产生有价值的信息。例如，患者的偏好和优先想解决的问题可能与医疗专业人员、监管机构或企业的偏好不同；美国、欧洲和亚洲的偏好也可能有所不同。能够对“未满足的医疗需求”进行系统化和差异化的评估是药品研发策略和投资组合管理的根本基础。在缺乏可量化标准的情况下，结构化专家评估技术如Delphi法可以用于指导投资组合策略。
参考文献
doi: 10.1016/j.drudis.2019.06.004.
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