现如今，衰老已成为全球关注的热点话题，衰老除了是许多慢性病的主要危险因素外，也与机体组织的生理变化密切相关，尤其是人类皮肤。
皮肤老化由内在变化和外在损伤引起，会导致松弛、皱纹和弹性下降。其中内在皮肤老化主要由细胞内因素引起，如细胞衰老和线粒体功能障碍，而外在老化，也称为光老化，主要是由紫外线 (UV) 辐射引起。
考虑到 ROS 在内在和外在衰老中的关键作用，能够减少 ROS 积累的策略或试剂可能是合理设计皮肤光保护剂的良好开端。
抗氧化肽(Antioxidant peptides, AOPs)是一种具有抗氧化活性的生物活性肽，由于其生物活性强、特异性强、耐药性低等特点，在氧化应激相关疾病中显示出强大的治疗潜力。
天然 AOP 广泛存在，主要通过直接清除自由基和调节产生 ROS 的酶来发挥抗氧化活性。然而，天然AOPs仍存在序列长、稳定性差、半衰期短、毒性高等缺点，严重阻碍了它们在临床实践中的应用。因此，天然AOPs的结构修饰和优化就显得格外重要。
2023年5月29日，来自苏州大学药学院的王义鹏、王旭和大连理工大学于海宁等团队在Journal of Medicinal Chemistry杂志发表题为“Rationally Designed Nonapeptides with Great Skin Photoprotective Effect through Producing Type 1 Collagen and Blocking the mTOR Pathway”的文章。
该研究筛选出具有良好抗氧化活性、促进 1 型胶原蛋白 (COL-1) 分泌和修复受损皮肤的九肽 (PWH)。PWH 可以减轻 UV-A 诱导的氧化应激，抑制促炎细胞因子的产生，保护线粒体功能，维持自噬活性。并且可以通过抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号通路和恢复自噬活性延缓皮肤细胞的光老化过程。
为了评估 PWH 在细胞水平上修复受损皮肤（如 hEGF）的能力，研究人员使用细胞划痕法测量了细胞修复活性。结果表明，PWH在0和24 h可促进皮肤细胞迁移，修复受损区域。更值得注意的是，随着监测时间的延长，迁移率逐渐变大。
由于越来越多的证据表明 UV-A 对人体皮肤的细胞毒性作用比 UV-B 强得多，因此本研究选取UV-A作为辐射源。随着UV-A照射强度的增加，HFF-1细胞逐渐变为扁平、增大的衰老样形态。但是在PWH处理后，衰老HFF-1细胞的SA-β-gal染色强度明显降低，细胞形态相对正常，长宽比对照组均有所减小。这些结果表明 PWH 通过恢复 UVA 损伤模型中的抗氧化酶活性来抵抗光老化。
外源性皮肤老化的主要特征之一是胶原蛋白的降解和损伤，UV-A 照射诱导胶原酶 MMP-1 的表达，从而降解胶原纤维。UV-A 照射显著增加了 MMP-1 和 p16 的表达，但降低了 COL-1 的表达。正如预期的那样，用不同浓度的 PWH 预处理 24 小时可以剂量依赖性地抑制 MMP-1 的产生，从而将COL-1 的表达恢复到正常水平。
生长停滞，也称为细胞衰老，是加速内在衰老的主要原因。氧化应激可以激活 PI3K/AKT/mTOR 通路，随后引发细胞衰老。抑制 mTOR 可以延长寿命并延缓衰老相关疾病的发生。随后研究人员检测了 PWH 对 AKT、mTOR、S6K、LC-3 磷酸化、AMPK、p62 和 Beclin-1 磷酸化的影响。结果表明，过氧化氢诱导的 AKT 过度激活被 PWH 通过下调的 mTOR 磷酸化抑制。也就是说PWH 降低了过氧化氢诱导的 AKT 磷酸化。
总而言之，本研究筛选出一种九肽PWH，该九肽具有强抗氧化、促进COL-1产生和修复皮肤损伤活性的作用。此外，PWH 对 PI3K/AKT/mTOR 的抑制和自噬活性的恢复也可以延缓皮肤衰老。
参考文献：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00503#
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