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TOPAZ-1研究为BTC一线治疗带来新突破。

肝胆恶性肿瘤，是一系列侵袭性强、恶性程度高、治疗难度大的恶性肿瘤性疾病。其中胆道恶性肿瘤（BTC）有着“小癌王”之称。近年来，精准诊疗的跨越式发展，靶向及免疫治疗的迭代，为BTC患者带来了生存获益的改善。由中国民族卫生协会发起，中国抗癌协会（CACA）和亚太肝病研究学会（APASL）共同主办、阿斯利康支持的“肝胆共，攀高峰”——第一届肝胆高峰论坛已成功举办。借此契机，“医学界”特别邀请复旦大学附属中山医院邱双健教授就BTC相关治疗现状与探索分享个人学术观点。

BTC诊疗现状有待改善，

患者临床需求亟需解决

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，中国新发癌症457万人，占全球23.7%[1]。邱双健教授指出，由于中国人口众多，癌症新发人数远超世界其他国家，近年来BTC在全球发病率呈上升趋势。BTC主要包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌，肝外胆管癌根据病灶部位又可分为肝门部或者远端胆管癌。

邱双健教授表示，外科手术是治愈BTC的重要手段，但超过65%的BTC患者发现时已无法进行根治性手术切除，5年生存率约为5%-15%；即使接受外科手术治疗，术后1年复发率仍高达67%[2]。对于没有手术机会的晚期胆道肿瘤患者，主要以药物治疗和局部治疗为主，但疗效有限，预后不佳，亟需探索更加有效的综合治疗手段。

关于BTC的一线治疗，邱双健教授说道，BTC一线治疗以化疗为主，其中一项关于吉西他滨联合顺铂（GC）方案治疗BTC的ABC-02研究确定了GC方案作为BTC一线治疗的标准方案。

ABC-02研究[3]是一项随机Ⅲ期临床研究，该研究结果显示在晚期BTC患者中，接受吉西他滨联合顺铂（GC）方案的BTC患者的中位总生存期（OS）更长（11.7个月 vs 8.1个月；HR=0.64；95%CI，0.52–0.80；p<0.001）。随着人们生活水平的提高，在提高物质、文化水平的同时，更加注重身体的健康。不足1年的生存期已无法再满足患者对长生存的追求。在BTC的系统治疗领域，存在着极大未被满足的临床需求。

BTC一线GC化疗疗效不如人意，

TOPAZ-1研究掀开免疫新篇章

邱双健教授指出，近年来，随着系统治疗药物的研发和应用，免疫治疗、靶向治疗以及联合治疗模式正在逐渐改变晚期BTC的治疗格局，为BTC患者进一步延长生存期带来了新的希望与期待。有关BTC的免疫治疗，TOPAZ-1研究掀起了BTC免疫治疗的新篇章。

一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期TOPAZ-1研究[4]是第一个取得阳性结果的免疫联合治疗方案，旨在探索度伐利尤单抗联合GC化疗方案相较于单纯GC化疗的疗效和安全性，研究主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

该研究共纳入了685例晚期BTC患者，结果显示：

  • 度伐利尤单抗联合GC化疗组中位OS达到12.8个月，相比单纯GC化疗组显著延长1.3个月，风险降低了20%（12.8个月 vs 11.5个月，HR=0.80；95%CI，0.66-0.97，P=0.021）；

  • 度伐利尤单抗联合GC化疗组中位PFS达到7.2个月，相比单纯GC化疗组显著延长1.5个月（7.2个月 vs 5.7个月，HR=0.75；95%CI，0.63–0.89；p=0.001）；

  • 度伐利尤单抗联合GC化疗组ORR较单纯GC化疗组更优（26.7% vs 18.7%）；

  • 在安全性方面，相比单纯GC化疗组，度伐利尤单抗联合GC化疗组没有增加因不良事件（AEs）导致的停药率；度伐利尤单抗联合GC化疗组出现3/4级治疗相关的不良反应（TRAE）发生率为62.7%，单纯GC化疗组为64.9%。

在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，TOPAZ-1研究[5]更新了延长6.5个月随访时间后的中位OS数据，度伐利尤单抗联合GC化疗组与单纯GC化疗组中位OS分别为12.9个月和11.3个月，死亡风险进一步降低至24%（12.9个月 vs 11.3个月，HR=0.76；95%CI，0.64-0.91）；并且度伐利尤单抗联合GC化疗组中23.6%的患者在两年后仍然存活，而单纯GC化疗组的这一比例仅为11.5%。此外，安全性方面，度伐利尤单抗联合GC化疗组发生3/4级TRAE对比单纯GC化疗组分别为60.9%和63.5%。

邱双健教授表示，作为近10年来全球首个显著提升晚期BTC患者OS获益的Ⅲ期临床研究，TOPAZ-1研究为BTC患者的治疗带来了重要突破，开启了BTC免疫联合方案一线治疗的新时代。

多种治疗模式，提升疗效的未来探索

基于TOPAZ-1研究突破性的结果，度伐利尤单抗联合GC方案迅速获得美国国立综合癌症网络（NCCN）指南Ⅰ级推荐，美国食品药品监督管理局（FDA）率先批准度伐利尤单抗联合化疗用于胆管癌的一线治疗。邱双健教授指出，尽管TOPAZ-1研究为BTC患者带来了优异于单纯化疗药的生存获益，但是BTC治疗的探索没有止步于此，免疫治疗、靶向治疗等多模式的探索正在如火如荼地进行着。

一项随机、安慰剂对照、全球多中心、Ⅲ期KEYNOTE-966研究[6]结果表明，帕博利珠单抗联合GC方案可以显著改善晚期BTC患者生存获益，并取得了阳性结果。TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究均取得阳性结果，标志着晚期BTC的治疗正式进入免疫联合化疗治疗的新阶段。

在晚期BTC二线治疗方案中，靶向治疗同样取得众多突破，一些针对如IDH1、HER2及FGFR突变的靶向药物正显示出令人鼓舞的疗效。ClarIDHy研究[7]是一项全球多中心的Ⅲ期临床研究，纳入了经治且IDH1突变的晚期胆管癌患者，随机接受艾伏尼布（Ivosidenib）或安慰剂治疗，结果表明，艾伏尼布组中位OS从7.5个月提高为10.3个月，中位PFS从1.4个月提高为2.7个月，差异均具有统计学意义。HER2突变既往在乳腺癌及胃癌中研究较多，在晚期BTC领域，MyPathway是一项Ⅱa期“篮子”研究，针对HER2过表达，使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，在入组的39例患者中，9例缓解，ORR为23%，并且肝内胆管癌和胆囊癌患者疗效似乎更好。此外，HERB研究是一项Ⅱ期单臂研究，纳入经吉西他滨治疗失败的HER2阳性胆道肿瘤患者，使用德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗，22例患者一共有8例获得缓解，ORR为36.4%，但不幸的是，有两例患者因间质性肺疾病而死亡。

FGFR2融合和重排是最常见的FGFR基因突变，大约7%-15%的肝内胆管癌患者可以检测到这种突变。目前已有多种FGFR抑制剂获批临床应用，在FGFR2融合或重排患者中，这些药物显示出可观的疗效和可控的耐受性，ORR约20%-40%。佩米替尼是第一个FDA批准的FGFR抑制剂，基于Ⅱ期多中心FIGHT-202研究，107例经治的FGFR2融合或重排患者接受佩米替尼治疗，ORR达到35.5%，DCR为82%，中位OS为21.1个月。英菲格拉替尼是另一种具有类似佩米替尼特征的FGFR-ATP竞争抑制剂，在FGFR2融合/易位的肝内胆管癌经治人群中同样显示出30.1%的ORR。二线治疗晚期肝内胆管癌的Ⅱ期FOENIX-CCA2研究纳入103例FGFR2融合/重排的肝内胆管癌患者，ORR达到41.7%，中位OS和PFS分别为20.0个月和8.9个月。邱双健教授透露，基于FOENIX-CCA2研究数据，Futibatinib（TAS-120）对比GC方案一线治疗FGFR2融合/重排肝内胆管癌患者的Ⅲ期FOENIX-CCA3（NCT04093362）研究正在进行，非常期待后续研究结果。同时借鉴HIMALAYA研究成功的经验，探索替西木单抗联合度伐利尤单抗及吉西他滨和顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤的方向是非常有潜力。

小结

邱双健教授总结道，基于BTC诊疗现状，度伐利尤单抗联合标准化化疗在TOPAZ-1研究中表现出阳性结果令人振奋，但我国患者基数庞大，仍存在明显的未被满足的临床需求。希望未来能有更多的临床研究与实践，为丰富临床选择、优化治疗格局、满足患者需求注入新的积极力量。同时也期待以阿斯利康为首的公司进行更多新型靶向治疗药物的开发及探索，为BTC的诊疗带来更大的突破和进步。

专家简介

邱双健 教授

  • 复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科常务副主任，博士生导师

  • 兼任国家癌症中心（国家肿瘤质控中心）肝癌质控专家委员会委员兼秘书长

  • 国家抗肿瘤药物临床应用监测网（国家肿瘤信息数据库）医学研究专家委员会委员

  • 上海市肝病专委会副主任委员

  • 上海市免疫学会理事兼肿瘤免疫专委会副主委

  • 长期从事肝脏外科、肝移植工作，入选上海市优秀学术带头人计划，主持国家自然科学基金等国家级及省部级课题多项。获国家科技进步二等奖两项、上海市科技进步一等奖、教育部自然科学一等奖、上海市科技进步二等奖等多项奖励。

参考文献：

[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660.

[2].袁家佳,薛冉,王小娟,等.胆道系统肿瘤药物治疗的临床问题和进展[J].药学进展,2021,45(01):14-26.

[3].Turkes F, Carmichael J, Cunningham D, et al. Contemporary Tailored Oncology Treatment of Biliary Tract Cancers. Gastroenterol Res Pract. 2019 Dec 18;2019:7698786. doi: 10.1155/2019/7698786.

[4].Oh DY, He AR,Qin SK, et al.Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer.NEJM Evid 2022;1(8).doi: 10.1056/EVIDoa2200015

[5].Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.114.

[6].Kelley RK, Ueno M, Yoo PC, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet. 2023,Apr 16.doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00727-4.

[7].Zhu AX, Macarulla T,et al. Final results from ClarIDHy, a global, phase III, randomized, double-blind study of ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) in patients (pts) with previously treated cholangiocarcinoma (CCA) and an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation.ASCO GI, Abstract 266.doi: 10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.266.

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