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今日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，公布其抗体偶联药物（ADC）Enhertu的最新多项临床试验积极数据。在DESTINY-PanTumor02临床2期试验，Enhertu在总体HER2过表达晚期实体瘤病患中达到37.1%的确认客观缓解率（ORR）。其中，此数值在子宫内膜癌患者亚群更是达到57.5%，此结果被部分癌症专家称之为“改变游戏规则”！此外，Enhertu在另外的晚期结直肠（CRC）与转移性非小细胞肺癌（NSCLC）试验当中，作为单药或组合疗法，分别达成最高ORR为37.8%与57%。其中NSCLC所有队列患者的疾病控制率达91%。
HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种类型的肿瘤表面，HER2蛋白过度表达可能是HER2基因扩增或产生激活突变的结果，常与癌症的侵袭性和不良预后有关。虽然HER2靶向治疗已用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，但仍需要更多研究评估其在治疗其他HER2表达肿瘤类型中的潜在作用。
Enhertu（trastuzumab deruxtecan）是阿斯利康和第一三共联合开发的ADC疗法。它采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。
这次所公布的DESTINY-PanTumor02试验是一项开放标签的全球性研究，招募了267名晚期实体瘤患者（包括胆道、膀胱、宫颈、子宫内膜、卵巢和胰腺癌等）。患者之前曾接受过中位二线或以上的疗法（包含HER2靶向疗法）。患者接受每3周一次5.4 mg/kg Enhertu的治疗。试验的主要疗效终点是由研究者评估的确认ORR。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性、耐受性和药代动力学。
中期分析显示，总体患者在由研究者评估的确认ORR为37.1%。在HER2表达水平最高的患者（免疫组织化学染色[IHC] 3+）中观察到更大的缓解，在此病患群体中的确认ORR为61.3%。此外，在总体试验人群中，观察到15名患者（5.6%）出现完全缓解（CR），84名患者（31.5%）出现部分缓解（PR），123名患者（46.1%）达到疾病稳定，由研究者评估的疾病控制率为68.2%。在此试验中，达到缓解的所有患者，有近一半（49.6%）在一年后仍保持缓解。在总体试验病患群体中，中位缓解持续时间为11.8个月（95% CI：9.8-NE），在IHC 3+表达的患者中则为22.1个月（95% CI：9.3-NE）。
▲DESTINY-PanTumor02试验结果摘要（图片来源：参考资料[1]）
值得一提的是，在病患亚群分析中，40位子宫内膜癌患者达到57.5%的确认ORR。其中，在13位肿瘤高度表达HER2（IHC 3+）的患者中，有11位达成缓解，使得此病患亚群的确认ORR达到84.6%。“这是改变游戏规则的结果。”Stephenson癌症中心的妇科肿瘤学教授Kathleen Moore说道。她指出，一旦子宫内膜癌患者接受免疫检查点抑制剂或包含一个抑制剂的组合治疗后发生疾病进展，他们唯一的选择就是化疗，但其缓解率仅有15%。
图片来源：123RF
在ASCO中亦公布了Enhertu的另一项2期临床试验DESTINY-CRC02的数据。此试验评估了5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量的Enhertu在先前曾接受治疗的局部晚期、不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/原位杂交[ISH]+）结直肠癌患者中的疗效。这些患者的肿瘤为BRAF野生型、RAS野生型或RAS突变肿瘤类型。
由盲态独立中心审评（BICR）所评估的主要终点分析显示，在5.4 mg/kg和6.4 mg/kg治疗组的患者中分别观察到37.8%（95% CI：27.3-49.2）和27.5%（95% CI：14.6-43.9）的确认ORR。所有的缓解（n=42）都是部分缓解，在5.4 mg/kg与6.4 mg/kg治疗组的患者中，分别有40（48.8%）位和23（57.5%）位达到疾病稳定。在5.4 mg/kg治疗组内，肿瘤具较高HER2表达水平（IHC 3+）的患者疗效更明显，达到46.9%的确认ORR（95% CI：34.3-59.8）。相比之下，肿瘤HER2表达量为IHC 2+/ISH+患者的确认ORR仅为5.4%（95% CI：0.1-27.3）。此外，无论患者RAS突变状态为何（RAS突变的39.7%；没有RAS突变的28.6%），以及在先前接受过HER2靶向治疗的患者中（41.2%），在5.4 mg/kg治疗组中都观察到了抗肿瘤疗效。
两家公司亦报告了Enhertu另一项临床试验TROPION-Lung02的积极结果。此全球性、开发标签的1b期试验检视了4 mg/kg与6 mg/kg剂量的Enhertu与PD-1疗法Keytruda（200 mg）在附加或不附加铂类化疗的治疗方案下，治疗晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性，这些患者不带有EGFR、ALK、BRAF等突变。
分析显示，在之前未接受过治疗的患者中，Enhertu加Keytruda，在附加与不附加铂类化疗方案中，分别达到57%和50%的ORR，而在此病患亚群的所有队列，疾病控制率达到了91%。详细试验结果如下表：
▲TROPION-Lung02试验结果摘要（图片来源：参考资料[3]）
根据阿斯利康新闻稿，目前有3项检视Enhertu与免疫检查点抑制剂组合作为NSCLC患者一线疗法的关键性试验正在进行中。
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参考资料：
[1] Enhertu demonstrated clinically meaningful and durable responses in patients across multiple HER2-expressing advanced solid tumours. Retrieved June 5, 2023 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/enhertu-demonstrated-clinically-meaningful-and-durable-responses-in-patients-across-multiple-her2-expressing.html
[2] AstraZeneca, Daiichi Sankyo’s Enhertu impresses in 'game-changing' study with many cancers: #ASCO23. Retrieved June 5, 2023 from https://endpts.com/astrazeneca-daiichi-sankyos-enhertu-impresses-in-game-changing-study-with-many-cancers-asco23/
[3] Datopotamab deruxtecan combinations showed encouraging tumour responses in patients with advanced non-small cell lung cancer in TROPION-Lung02 Phase Ib trial. Retrieved June 5, 2023 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-combinations-showed-encouraging-tumour-responses-in-patients.html
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