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大咖解读HER2低表达治疗探索、HER2精准检测与判读以及HER2低表达下限思考等，带您一探究竟。
2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日至6月4日在芝加哥盛大召开，本次大会公布了多项乳腺癌领域的最新成果，其中DESTINY-Breast06（DB06）研究首次惊艳亮相（摘要号：LBA1000）[1]，备受领域学者重点关注。DB06是T-DXd在HER2低表达乳腺癌领域开展的另一项III期临床试验，结果显示T-DXd能为既往接受过≥1线内分泌治疗且未经化疗的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者带来统计学显著和具有临床意义的无进展生存期（PFS）改善，并且HER2超低表达患者与HER2低表达人群具有一致获益趋势。该研究结果引发了领域学者关于HER2低表达治疗探索、HER2精准检测与判读以及HER2低表达下限值等问题的诸多思考。基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀解放军总医院第五医学中心王涛教授深入解读该研究成果，并就相关问题发表真知灼见，以为临床制定更优质的诊疗策略提供重要参考。
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新型ADC药物的涌现，打破了传统抗HER2治疗仅针对HER2阳性乳腺癌有效的局面，使得HER2低表达成为乳腺癌领域新的靶向治疗亚型，能否请您分享新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌领域的探索历程？并概述相关研究进展在其中的重要意义？
王涛教授：在乳腺癌治疗领域中，随着新型ADC药物的问世，HER2低表达概念得以正式提出。ADC药物俗称为“魔法子弹”，能同时发挥单克隆抗体的特异性靶向和细胞毒载药的强效杀伤作用。T-DXd是新型ADC的代表药物，凭借其特异性可裂解连接子、高活性膜渗透性载药以及高达8的药物抗体比（DAR），T-DXd能发挥强效旁观者效应，奠定了其在HER2低表达晚期乳腺癌中进行研究探索的疗效基础。
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A-J101：HER2低表达初探索
Ⅰb期临床试验DS8201-A-J101（A-J101）[2]首次验证了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的后线治疗获益，中心评估的客观缓解率（ORR）高达37%，疾病控制率（DCR）高达87%，中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）分别长达10.4个月和11.1个月，作为T-DXd首个在人体中开展的临床试验，A-J101研究为后续T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的治疗探索奠定了理论基础。
图1. DS8201-A-J101（A-J101）研究HER2低表达研究结果
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DAISY：引发HER2低表达下限值思考
II期DAISY研究评估了T-DXd在HER2阳性、HER2低表达和HER2 0乳腺癌患者中的疗效，根据2024年ESMO BC公布的更新结果显示[3]，中位随访时间为39.3个月，在全分析集（FAS）的177例患者中，确认的最佳客观缓解（BOR）率为49.2%，HER2阳性、HER2低表达、HER2 0队列分别为72.1%、37.5%、29.7%；中位DOR分别为9.9个月、7.6个月和6.8个月；中位PFS分别为11.1个月、6.8个月和4.2个月，与既往公布结果相似。值得一提的是，T-DXd在HER2 0患者中也有如此优异的表现，说明HER2 0并不是真正的HER2不表达，这也让领域学者产生了对HER2低表达下限值的思考，HER2-ultralow的概念也初见端倪。
图2. DAISY研究更新数据（中位随访时间39.3个月）
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DB04：确立HER2低表达作为乳腺癌新的靶向治疗亚型
DESTINY-Breast04（DB04）是首个在HER2低表达乳腺癌中进行的随机III期临床试验，研究数据于2022年ASCO大会首次亮相，并同步刊登于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。2023年ESMO大会公布了DB04研究的最新数据[4]，截至2023年3月1日，中位随访时间为32个月。最新OS数据显示，在HR+队列人群中，T-DXd组BICR评估的中位OS达23.9个月，而化疗组为17.6个月（HR=0.69）；总人群中，两组中位OS分别为22.9个月和16.8个月（HR=0.69）；HR+队列和总人群中，T-DXd均降低了31%的死亡风险。
图1. DB04研究更新HR+队列、总人群OS结果
在研究者评估的中位PFS方面，HR+队列人群中分别为9.6个月和4.2个月（HR=0.37）；总人群中分别为8.8个月和4.2个月（HR=0.36）。在HR+队列和总人群中，T-DXd组与化疗组相比的疾病进展或死亡风险分别降低了63%和64%。
图3. DB04研究更新HR+队列、总人群中研究者评估的PFS结果
更长随访时间的更新数据表明，无论HR状态如何，T-DXd相比化疗可持续为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来具有临床意义的PFS和OS改善。进一步夯实了T-DXd在HER2低表达转移性乳腺癌中的标准治疗地位。
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DB06：验证HER2低表达和HER2-ultralow具有一致获益趋势，再次引发HER2低表达下限探索热潮
DB06研究是T-DXd在HER2低表达乳腺癌中开展的另一项III期临床试验[1]，旨在探索T-DXd与医生选择的化疗对HR+/HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0伴有膜染色，即IHC >0且<1+）晚期乳腺癌的疗效和安全性。2024年ASCO大会首次公布研究成果，在HER2低表达乳腺癌患者中，与化疗相比，T-DXd在PFS方面表现出统计学显著且具有临床意义的改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.0001），达到主要研究终点。ITT人群中也观察到相同的PFS获益趋势。尽管截至分析时，OS数据尚未成熟（40%成熟度）。但相比化疗，T-DXd在HER2低表达（HR=0.83，95% CI 0.66-1.05，P=0.1181）和ITT人群中（HR=0.81，95% CI 0.65-1.00）均已显示出积极的OS获益趋势。
图4. HER2低表达人群经BICR评估的PFS
值得一提的是，预设的探索性分析显示，HER2超低表达患者与HER2低表达患者具有一致的PFS（13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78，95% CI 0.50-1.21）获益趋势。并且T-DXd相比化疗组也显示出OS获益趋势。
图5. HER2超低表达人群的PFS（BICR）和OS
此外，T-DXd在HER2低表达、ITT以及HER2超低表达人群中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，确认的ORR分别达到56.5%、57.3%、61.8%，总体上近乎化疗组的2倍。
DB06研究验证了HER2低表达和HER2超低表达晚期乳腺癌患者均能从T-DXd治疗中获益，使得如何从HER2 IHC 0中筛选出HER2超低表达成为新的挑战，同时也引发了领域学者对于T-DXd治疗获益相关HER2表达下限的深入思考。
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从DB06研究设计来看，其入组人群相比DB04研究更为前线，能否请您谈谈，您如何看待T-DXd在HR阳性晚期乳腺癌中的治疗时机？
王涛教授：DB04研究入组的HR阳性患者均为内分泌治疗失败人群，并且所有患者均在转移性疾病阶段接受过1-2线化疗。而DB06研究入组的内分泌难治患者在转移性疾病阶段未曾接受过化疗，其入组人群相比DB04研究更为前线。结果表明，T-DXd能为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者带来统计学显著且具有临床意义的PFS改善。研究结果或支持ADC药物替代化疗，成为内分泌治疗失败患者的优选方案。
另外，DB06研究中90%的患者在转移性疾病阶段接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。并且CDK4/6抑制剂经治亚组与HR+/HER2低表达总人群具有一致获益趋势，中位PFS达到13.1个月，相比化疗组（7.9个月）显著延长5.2个月（HR=0.61，95%CI 0.51-0.74）。在当前临床实践中，对于CDK4/6抑制剂经治人群，目前尚无标准治疗推荐，后续治疗方案往往需要综合考虑其既往内分泌治疗敏感性、肿瘤负荷以及生物标志物等因素来制定。postMONARCH是CDK4/6抑制剂跨线治疗领域首个并取得阳性结果的III期临床试验，但是阿贝西利+氟维司群相比对照组的PFS获益仅延长了0.7个月（6.0个月 vs 5.3个月，HR=0.73, 95%CI 0.57-0.95）[5]。其他内分泌联合或不联合靶向治疗方案针对CDK4/6抑制剂经治人群的治疗获益也并不理想。而化疗往往作为不能继续从内分泌治疗中获益患者的后线选择，但其总体获益不佳，并且化疗相关毒副作用会极大程度上影响患者的生活质量。
总之，DB06研究验证了T-DXd相比化疗在既往接受过≥1线内分泌治疗HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中的绝对获益。并且从当前研究数据来看，对于CDK4/6抑制剂经治人群，T-DXd相比内分泌疗法也显示出疗效优势。因此，对于既往接受过≥1线内分泌治疗，尤其CDK4/6抑制剂治疗后耐药患者而言，T-DXd可作为优选方案，而在疾病进展后再转换化疗，以延缓化疗相关毒副作用对患者生活质量的影响，从而进一步扩大患者的获益风险比。并且根据2023年ESMO转移性乳腺癌指南，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗快速进展以及两线内分泌经治的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者均推荐使用T-DXd。
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DB06研究表明，HER2低表达和HER2超低表达人群具有一致的获益趋势，但其中HER2超低人群仅为探索性分析，您如何看待T-DXd在这类人群中的治疗获益呢？
王涛教授：既往DAISY研究表明，IHC 0患者也能从T-DXd治疗中获益，提示IHC 0人群将进一步分为HER2超低表达（０＜IHC＜１+）和HER2 ０表达，但是该研究为II期单臂临床试验，有待更多循证证据进一步支持。而DB06研究作为III期随机对照临床试验，该研究纳入150例HER2超低表达患者，这部分人群获得了与HER2低表达患者一致的获益趋势，再次验证了T-DXd在HER2超低表达人群中的获益。
从入组患者例数来分析HER2超低表达人群的获益来看，DB06研究的主要目的是了解T-DXd在HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者中更早线治疗场景中的作用。纳入HER2超低表达患者的目的在于更好地了解T-DXd在HER2表达水平更低的患者中的潜在作用。DB06研究主要终点是HR+/HER2低表达人群中BICR评估的PFS。关键次要终点包括：HR+/HER2低表达患者的OS，ITT人群（HER2低表达和HER2超低表达）的PFS（BICR）和OS。由于在DB06研究设计时，关于HER2超低表达患者潜在疗效的数据很少，FDA对纳入的HER2超低表达人群流行病学比例也有要求。因此，在DB06中纳入150例HER2超低表达患者，这一样本量在整体人群中符合临床实践。
这些依据为T-DXd在HER2超低表达人群中的应用提供了重要证据支持，当然未来也期待更大样本量的研究，以及更多真实世界研究进一步探索T-DXd在HER2超低表达人群中的治疗获益。
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DB06研究使得HER2超低表达成为当前临床和病理的关注热点，能否请您谈谈关于HER2超低表达判读标准和病理报告的看法？
王涛教授：在DB06研究中，HER2超低表达人群是指既往IHC 0中“≤10%的浸润性癌伴有微弱、不完整的细胞膜染色”，即伴有细胞膜染色的IHC 0患者。既往研究显示这类人群在HR+/HER2-乳腺癌中占比约为20%-25%[1]。由于针对10%以下细胞膜染色的人工判读主观性较强，目前关于HER2超低表达人群的判读一致性较差。并且HER2超低表达具有较强的时空异质性，这也会导致在不同活检次数时，患者的IHC判读结果可能发生变化。DB06研究入组患者主要基于中心实验室确认的最近一次转移灶活检的IHC状态，一定程度上避免了因异质性样本导致的判读差异。这也提示我们临床医生，在临床实践中，可以考虑重复活检，尤其针对初始检测为IHC 0的患者，更有必要通过重复活检增加其判读为HER2表达的可能性，从而获得从T-DXd治疗中获益的机会。
病理报告应客观呈现HER2 IHC具体评分，并由临床医师结合实际临床情况筛选适合新型ADC药物治疗的患者。随着DB06研究的披露，如何在病理报告中提示HER2超低表达，以让这类患者有机会获得针对性治疗已经成为当前热议话题。目前较为可行的报告方式可能是：在保留HER2 IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+及IHC 0报告总体框架的基础上，进一步对IHC 0类别进行细化，区分有无细胞膜染色，例如报告可表述为HER2（0，无细胞膜染色）或HER2（0，伴有细胞膜染色）。但总体而言，未来病理报告中如何提示HER2超低表达有待临床病理进一步共识。
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基于DB06研究，HER2低表达和HER2超低表达人群都能从T-DXd治疗中获益，您认为应该如何检测出适合T-DXd治疗的患者？目前对于T-DXd治疗获益相关HER2表达下限值也引发了领域学者的深入思考，这给您的启示有哪些？
王涛教授：当前的HER2 IHC检测是旨在将lHC 3+与其他区分开来的检测，该检测并非旨在区分非常低的HER2表达水平和无表达的情况。并且HER2 IHC的染色和每个癌细胞的受体数量并不是严格的线性关系。这也说明基于IHC的检测方法不足以将HER2低表达和HER2超低表达从传统的IHC 0人群中筛选出来，正如Ian E. Krop教授形象的比喻到使用当前的HER2检测方法对T-DXd治疗获益相关HER2表达水平进行检测，就好比使用为大象设计的秤来称量老鼠。这说明未来需要依赖一些新技术、新手段以提高HER2检测的精准性。例如HER2 protein（IHC）、HER2 mRNA、肿瘤异质性评估技术等的深入探索。
展望未来，如果我们可以采用定量方法进行HER2检测，必须确保该方法与临床疗效相一致。同时，需要确定一个准确的与T-DXd治疗相关的HER2表达定量临界值（cut off 值），从而为我们提供精确的治疗指导。因此，确定这一cut off 将成为未来研究和探索的重要方向。
专家简介
王 涛 教授
医学博士 主任医师 教授 硕士研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区 负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会 副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会 委员
北京乳腺病防治学会青委会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会 常委
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参考文献：
[1] Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.
[2] Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.
[3] Dieras CV, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for Advanced Breast Cancer (ABC) patients (pts), regardless of HER2 status: a phase II study with Biomarkers Analysis (DAISY). Update analysis with longer follow-up. 2024 ESMO BC. 7P.
[4] Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): UpDate: survival results of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO 376O.
[5] Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton EP, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+,HER2- advanced breast cancer following progression on prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the Phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO. LBA1001.
Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton EP, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+,HER2- advanced breast cancer following progression on prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the Phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO. LBA1001.
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