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Dato-DXd联合治疗方案在晚期非小细胞肺癌患者中显示出显著的临床疗效和可耐受的安全性。

近年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗发生了翻天覆地的变化。继靶向治疗和免疫治疗之后，抗体偶联药物（ADC）也迅猛发展并掀起研发热潮，为晚期NSCLC患者带来了全新的治疗选择。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，靶向TROP2的ADC药物Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）治疗晚期NSCLC的TROPION-Lung02研究公布了更新数据，进一步证实了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期NSCLC患者中的显著疗效和良好安全性[1]。

Dato-DXd崭露头角，带来晚期NSCLC治疗新曙光

对于驱动基因阴性的晚期NSCLC而言，免疫治疗联合化疗或免疫单药治疗已成为国内外指南一致推荐的标准治疗方案，显著延长了患者的生存时间。但令人遗憾的是，大多数晚期NSCLC患者在一线治疗8-10个月后会出现疾病进展，因此临床上亟需新型治疗方案来进一步满足患者的需求。

人滋养细胞表面抗原2（Trophoblast Surface Antigen 2，简称TROP2）是一种跨膜糖蛋白受体，在细胞内信号传递通路中发挥作用，参与控制细胞生长、自我更新、增殖和胚胎转化。TROP2在NSCLC中高表达，包括64%的腺癌和75%的鳞状细胞癌[2]。

Dato-DXd是一种靶向TROP2的ADC药物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体与有效荷载强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成。在I期TROPION-PanTumor01研究NSCLC队列中，Dato-DXd在既往接受过至少1线标准治疗（包括免疫治疗和靶向治疗）的非小细胞肺癌患者中，不论患者是否具有驱动基因改变，均显示出良好的疗效获益。2021年世界肺癌大会（WCLC）报告的研究结果显示，在既往经治的患者中，Dato-DXd 6mg/kg 的ORR为28%，中位缓解持续时间（DoR）达10.5个月，被选为推荐剂量进行进一步探索[3]。

TROPION-Lung02研究首次亮相2022 WCLC：Dato-DXd联合方案疗效初显

TROPION-Lung02是一项全球化、剂量递增和剂量扩展的Ib期研究，旨在6个队列中评估Dato-DXd（4或6 mg/kg）＋帕博利珠单抗（200mg）±铂类化疗（顺铂或卡铂）方案在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。

图1. 研究设计

2022年WCLC上，TROPION-Lung02研究首次公布了初步分析结果，并发现对于无可靶向基因改变的晚期或转移性NSCLC患者，无论其既往是否接受过治疗，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗均具有良好的临床活性[4]。初步分析结果显示，在总人群中，双联组和三联组均显示出了有前景的抗肿瘤活性，ORR分别为37%和41%，疾病控制率（DCR）均为84%。一线治疗的疗效更加令人鼓舞：双联组和三联组的ORR分别为62%和50%；在二线及后线治疗中，双联组和三联组的ORR分别为24%和29%。在安全性方面，总体不良反应可耐受[4]。

2023 ASCO更新TROPION-Lung02研究数据，夯实Dato-DXd联合方案疗效

在2023年ASCO大会上，TROPION-Lung02研究公布了最新的随访数据，并进一步夯实了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗的安全性和疗效[1]。

截至2023年4月7日[数据截止日期（DCO）]，共有136例患者接受了治疗。其中，双联组（n=64）和三联组（n=72）分别有58%和75%的患者为一线治疗，既往接受过免疫治疗的患者比例分别为19%和25%。两组中位治疗时间分别为14.8个月和12.9个月。数据截止时，两组分别有36%和46%的患者仍在接受治疗。

图2. 患者基线特征

Dato-DXd双联和三联方案疗效显著，一线ORR分别达50%和57%

研究结果显示，在一线治疗人群中，双联组的ORR为50%（95%CI：32%-68%），其中15例为经确认的部分缓解（PR），2例为未经确认的PR；三联组的ORR为57%（95%CI：42%-70%），其中1例为经确认的完全缓解（CR），29例为经确认的PR。此外，双联组和三联组的疾病控制率（DCR）均为91%，中位DoR均尚未达到。

在总人群中，双联组的ORR为38%（95%CI：27%-51%），三联组ORR为49%（95%CI：37%-61%）。两组DCR分别为84%和87%；中位PFS分别为8.3个月（95%CI：6.8-11.8）和7.8个月（95%CI：5.6-11.1），但数据尚未成熟。

图3. 总人群和一线治疗人群的抗肿瘤活性

图4. 肿瘤病灶相对于基线的最佳总体变化

Dato-DXd双联和三联方案安全性可耐受

Dato-DXd双联和三联方案均显示出了可耐受的安全性，且未发生新的安全性信号。其中在双联组和三联组最常见治疗期间出现的不良事件（TEAEs）分别是口腔炎（56%和35%）、恶心（41%和47%）、贫血（21%和48%)和疲劳（31%和37%），且大部分为1/2级。双联组和三联组与TEAEs相关的Dato-DXd停药发生率分别为23%和28%，两组严重的TEAEs发生率分别为9%和22%。在特别关注不良事件（AESI）中，最常见的为口腔黏膜炎/口腔炎（58%和43%），且大部分为1/2级（50%和37%），未发生5级AESI。没有发生4级或5级判定的间质性肺病/肺炎事件。

图5. 安全性总结

图6. 发生率≥20%的TEAEs

图7. 特别关注不良事件

小结

TROPION-Lung02是首个也是目前最大数据集的ADC＋免疫治疗±铂类化疗治疗晚期NSCLC的研究。本次ASCO更新的研究数据，进一步证实和支持了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在1L及2L+人群中显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性，彰显了Dato-DXd联合治疗方案在晚期NSCLC一线治疗中的价值。目前，众多Dato-DXd关键研究已在中国启动，其中在晚期NSCLC一线治疗中，TROPION-Lung08正在PD-L1≥50%人群中评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗，TROPION-Lung07则在PD-L1<50%人群中评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类化疗对比博利珠单抗＋铂类化疗，AVANZAR研究评估了Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋卡铂对比帕博利珠单抗＋铂类化疗；此外针对晚期二线及以后治疗的关键研究TROPION-Lung01也已经完成入组，有望成为肺癌领域首个报道关键研究结果的TROP2-ADC药物。让我们期待这些研究结果的公布，为晚期NSCLC患者带来更多更好的治疗选择。

王佳蕾教授点评：

近50%的NSCLC患者在确诊时即为晚期，并且通常预后较差，其治疗结局随着后续治疗线数的增加而进一步恶化[5-7]。虽然免疫治疗±化疗已成为目前晚期驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗方案，但疾病仍会进展，总生存期（OS）并不令人满意，因此亟需新的疗法[8,9]。

TROPION-Lung02是第一项探索TROP2 ADC联合免疫检查点抑制剂（ICI）及化疗治疗晚期NSCLC的研究。2022年WCLC公布的TROPION-Lung02研究初步结果令人鼓舞。在本次ASCO大会上更新的TROPION-Lung02研究最新数据显示，双联组和三联组一线治疗人群的ORR分别达50%和57%，总人群的ORR分别达38%和49%。虽然PFS数据尚未成熟，但已显示出获益趋势。由此可见，无论是一线治疗还是二线或后线治疗，Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类化疗均有效，且一线疗效尤为突出。而且，Dato-DXd双联和三联方案均显示出了可耐受的安全性。该研究结果进一步证实了Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类化疗的疗效和安全性，有望为晚期NSCLC患者提供一种全新的有效治疗选择，是一个很有前景的治疗方向，也期待后续关键研究结果的报道。

专家简介

王佳蕾 教授

复旦大学附属肿瘤医院 胸部肿瘤内科主任

主任医师 硕士生导师

复旦大学胸部肿瘤研究所 副所长

中国抗癌协会临床化疗专委会青委会 副主任委员

上海市女医师协会肺癌专业委员会 主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会 副主席

中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会 常委

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会 常委

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC） 常委

上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会 委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会 委员

上海市抗癌协会 青年理事

美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者

参考文献：

[1]Yasushi Goto, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. Abstract 9004.

[2]Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.

[3]Garon EB, et al. TROPION-PanTumor01: Updated Results From the NSCLC Cohort of the Phase 1 Study of Datopotamab Deruxtecan in Solid Tumors. WCLC 2021. Abstract MA03.02.

[4]Benjamin, L et al. TROPION-Lung02: Initial Results for Datopotamab Deruxtecan Plus Pembrolizumab and Platinum Chemotherapy in Advanced NSCLC. 2022 WCLC. Abstract MA13.07.

[5]Siegel R, et al. Cancer Statistics 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71:7-33.

[6]U.S. Cancer Statistics Working Group. U.S. Cancer Statistics Data Visualizations Tool, based on 2021 submission data (1999-2019): U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute; https://www.cdc.gov/cancer/dataviz, released in November 2022.

[7]Hardstock F, et al. Real-world treatment and survival of patients with advanced non-small cell lung Cancer: a German retrospective data analysis. BMC Cancer. 2020;20(1):260.

[8]Shields MD, et al. Immunotherapy for Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: A Decade of Progress. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2021;41:1-23.

[9]Walsh RJ, et al. Resistance to immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: biomarkers and therapeutic strategies. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920937902.

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