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小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗探索二线NSCLC新可能。

一年一度的ASCO盛大召开，为我们带来诸多领域的研究新进展，肺癌在我国是发病率和死亡率均居于首位的恶性肿瘤[1]，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中常见的组织学类型，约占全部肺癌的85%左右[2]。由于肺癌早期缺乏特异性症状，难以早期发现，约70%NSCLC患者确诊时已为中晚期[3]。靶向、免疫等新型治疗药物为肺癌的诊疗带来了显著的进步，如何进一步提升治疗疗效也一直是近年来研究的热点。

来自广西医科大学附属肿瘤医院于起涛教授团队开展的一项索凡替尼联合多西他赛二线治疗驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期研究[4]入选了此次ASCO摘要，借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请于起涛教授围绕该研究进行相关解读，发表个人学术观点。

摘要号：e21087

Phase 1b/2 study of surufatinib in combination with docetaxel as second-line treatment of advanced driver-gene negative non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).

直面挑战，

NSCLC二线治疗需求亟待满足

于起涛教授阐述了目前NSCLC的诊疗现状，经过三十余年的探索，NSCLC整体诊疗水平取得了长足的进步。在晚期NSCLC治疗中，呈现出从过去单纯化疗到靶向、免疫、抗血管生成治疗等多种药物治疗方案百花齐放的局面。目前NSCLC最新治疗进展可以简单分为驱动基因阳性和无驱动基因的两大类，靶向治疗为驱动基因阳性患者带来了显著的生存获益，而无驱动基因的晚期NSCLC患者，目前一线治疗可以选择化疗或免疫治疗方案，尽管初始治疗中能获得一定有效率，但仍不可避免地出现失败或是进展，二线及以后的治疗疗效差，患者生存预后不佳。

于起涛教授指出，针对无驱动基因的晚期非鳞NSCLC二线治疗主要以多西他赛、培美曲塞或是免疫单药治疗，中位无进展生存期（mPFS）为3个月左右[5-6]。因此，无驱动基因的晚期非鳞NSCLC二线治疗存在着巨大的未被满足的临床治疗需求，如何改善这部分患者的生存获益，提高治疗疗效，是目前面临的一大难题。

表1 Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC二线治疗

巧思精构，

标准化疗联合TKI能否提升疗效

多西他赛是二线标准化疗方案，然而单纯多西他赛临床疗效并不理想，在多西他赛化疗方案基础上联合用药是否能够提升疗效是于起涛教授研究设计的初衷。一方面，新生血管生成与肿瘤的发生、发展密切相关，索凡替尼作为小分子多靶点抗血管生成药物，可同时阻断血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGFR-1/2/3）、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR-1），从而抑制肿瘤血管生成。另一方面，既往多项研究已显示小分子抗血管生成药物联合化疗能起到协同增效作用[7]。

于起涛教授表示，索凡替尼的最主要的作用机制是通过多靶点抑制肿瘤血管生长，整体上与安罗替尼、阿帕替尼、尼达尼布这类小分子抗血管生成靶向药机制相似，但不同小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作用靶点存在差异。基于索凡替尼的药物机制，于起涛教授团队开展了这项索凡替尼联合多西他赛二线治疗驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期研究。

研究纳入了驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC在一线接受含铂化疗（包括联合免疫检查点抑制剂和/或贝伐珠单抗）后疾病进展的患者，二线接受多西他赛联合索凡替尼方案。在Ⅰb期剂量爬坡阶段中使用“3+3”研究设计，索凡替尼剂量范围为200-300mg/天（PO，Q3w）。在首个治疗周期的3例患者中，初始给予250mg索凡替尼，探索性剂量为300mg，以观察剂量限制性毒性（DLT），如果3例患者中出现了≥2例DLT，则调整为200mg剂量，多西他赛的剂量为60mg/m2（IV，D1，Q3w）。研究的主要目的是评估索凡替尼联合多西他赛的剂量推荐，其次探索治疗方案的疗效和安全性。

星星之火，

索凡替尼联合化疗燃起二线新曙光

研究数据截至2022年12月31日，在Ⅰb期阶段共招募了9例患者，在250mg索凡替尼剂量组，3例患者中有2例患者发生了DLT，在下一剂量组中将索凡替尼剂量调整至200mg；在200mg剂量组中，6例患者中发生了1例DLT。因此确定了Ⅱ期阶段索凡替尼的剂量为200mg，后纳入了3例患者。研究结果提示，在纳入的12例患者中，mPFS达到5.8个月，客观有效率（ORR）达到27.2%，疾病控制率达100%。最常见的治疗相关不良事件（TRAE)为腹泻（33.3%）、中性粒细胞减少症（41.7%）、高血压（25%）和贫血（33.3%）。常见3级以上的AE包括腹泻（16.7%），中性粒细胞减少（33.3%）和贫血（16.7%），没有与治疗相关的死亡事件发生。

于起涛教授表示，在目前二线单药化疗或免疫治疗疗效欠佳的情况下，该项探索索凡替尼联合多西他赛治疗驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的研究中，索凡替尼最佳推荐剂量为200mg，达到5.8个月mPFS、27%ORR及100%DCR的初步结果，同时也未出现新的安全性信号，整体安全性可接受。目前该项研究还在继续入组患者阶段，也期待进一步的研究结果能为无驱动基因的晚期非鳞NSCLC带来更多生存机会。

总结

于起涛教授牵头的这项Ⅰb/Ⅱ期研究显示了索凡替尼联合多西他赛治疗方案具有一定的治疗前景，在有效改善生存情况的同时，安全性良好，为无驱动基因的晚期非鳞NSCLC二线治疗提供了一定的指导意义。但本次研究为单臂的Ⅰb/Ⅱ期研究，样本量较小，期待后续扩大样本量并进行进一步探索，有望能为无驱动基因的晚期非鳞NSCLC患者带来更多的生存获益和治疗选择。

专家简介

于起涛 教授

  • 广西医科大学附属肿瘤医院呼吸肿瘤内科主任

  • 主任医师、硕士研究生导师

  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委

  • 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

  • 中华医学会肿瘤分会肺癌专家委员会委员

  • 中国临床肿瘤协会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员

  • 囯家卫健委能力建设与继续教育中心肺癌专家组专家

  • 广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

  • 广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

  • 广西抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员

  • 广西抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主任委员

  • 广西医师协会肿瘤科医师分会副主任委员

  • 广西肺癌诊疗质控中心主任

参考文献

[1]Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin.2021 May;71(3):209-249.

[2]Inamura K. Lung Cancer: Understanding Its Molecular Pathology and the 2015 WHO Classification[J]. Frontiers in oncology, 2017,7:193.

[3]马慧利,任中海,尚付梅,等. 安罗替尼联合多西他赛二线治疗驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性[J]. 实用癌症杂志,2023,38(3):476-480,484.

[4]Wei Jiang, Jianbo He, Ruiling Ning,et al. Phase 1b/2 study of surufatinib in combination with docetaxel as second-line treatment of advanced driver-gene negative non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).2023 ASCO Abstract e21087.

[5]WU YL, LU S, CHENG Y, et al.Nivolumab versus docetaxel in a predominantly Chinese patient popula.tion with previously treated advanced NSCLC: CheckMate 078 randomized phase ll clinical trial. J ThoracOnco1,2019,14(5):867-875.

[6]ZHOU CC,HUANG DZ, YU XM, et al. Results from RATIONALE 303: A global phase 3 study of tisleli.zumab (TIS) vs docetaxel(TAX) as second-or third-line therapy for patients with locally advanced or metastaticNSCLC.Cancer Res,2021,81 (13 Suppl): Abstract nr CT039.

[7]江舟 & 陈建华.(2022).肺癌抗血管生成治疗：现状、进展与困惑. 中国肺癌杂志(04),278-286.

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