Recent Advances

Development and Application of Trifluoromethoxylating Reagents

Yafeng Si, Pingping Tang*

The trifluoromethoxy functional group has received increasing attention in recent years due to its distinctive properties such as good metabolic stability, appropriate lipophilicity and special electrical properties. Thus, the development of new reagents and new strategies of direct trifluoromethoxylation are attracting the enthusiasm of many fluorine chemical workers. At present, nucleophilic and radical trifluoromethoxylating reagents have made major breakthroughs, greatly promoting the development of trifluoromethoxy chemistry. This review is mainly divided into two parts: nucleophilic and radical types, focusing on the development history, characteristics and applications of various trifluoromethoxylating reagents.

Fluorine chemistry | Trifluoromethoxylation | Nucleophilic |Radical | Synthetic applications | Methodology and Reactions

三氟甲氧基试剂的发展与应用

由于氟原子独特的化学特性，例如具有最强的电负性，较小的原子半径及较低的极化率，在化合物中引入氟原子通常会导致其产生独特的物理、化学及生理性质。因此，含氟化合物在药物、农用化学品和功能材料中得到广泛的应用。例如，氟化材料已广泛用于液晶显示器和光伏太阳能电池以及国防军工等领域。氟在生命科学中的最大影响与农用化学品和药物的开发有关。据估计，在所有市售药物中，大约有20%的药物至少含有一个氟原子。在全球范围内，已经注册了300多种含氟药物。此外，含氟农用化学品已广泛用作除草剂、杀虫剂以及杀菌剂等。含氟化合物的广泛应用将有机氟化学研究推向了前沿领域，其不断的发展需求也促使众多化学工作者投身其中，进而开发更多类型的含氟分子，探索新的应用前景。

在众多含氟官能团中（-F, -CF3, -CF2H, -CFH2, -SCF3, Rf）, OCF3基团近年来受到越来越多的关注。此官能团具有较高的电负性，合适的亲脂性参数（Hansch参数：πR = 1.04）和特殊的电性（Hammett常数：σp = 0.35，σm = 0.38， Swain-Lupton常数：F = 0.39，R = -0.04）。此外，在芳基三氟甲基醚类化合物中，CF3与芳环上邻位氢原子间存在着空间相互作用，与氧原子存在着吸电性的超共轭作用（nO→σ*C-F），这些相互作用弱化了氧原子孤电对与芳环间的共轭，从而OCF3可以自由旋转，形成了二面角（C=C-O-CF3）趋近于90°的稳定构象。由于这种特殊构象，含有芳基三氟甲基醚的化合物可能在靶标的活性位点具有额外的结合亲和力。因此，将OCF3官能团引入有机分子就具有重要的研究意义。

然而，由于OCF3易于分解的特性和有限的三氟甲氧基试剂，早期构建三氟甲氧基多通过间接法多步合成，比如脱氧氟化、脱硫氟化和三氯甲基醚氟化等。这些传统的方法通常需要苛刻的反应条件和具有腐蚀性的试剂或毒性气体 (例如HF，SF4)。而对于药物和精细化学品的制备来说，在温和条件下引入三氟甲氧基官能团的策略则更为适用。近年来随着OCF3试剂和合成策略的发展，直接引入OCF3基团的方法也日益增多。在该领域，南开大学汤平平教授团队开发了两种新型高效的三氟甲氧基试剂（TFMS, TFBO）,并实现了一系列具有挑战性的三氟甲氧基化反应，相关科研成果已在众多国际著名学术期刊上发表（Nat. Chem. 2017, 9, 546–551; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 57, 292–295; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 13266–13270; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 15194–15199; Nat. Commun. 2020, 11, 2569–2577; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218919等）。

近期，由南开大学汤平平教授团队撰写的综述文章“Development and application of trifluoromethoxylating reagents”围绕试剂性质，合成方法以及应用等内容重点介绍了亲核型和自由基型两类三氟甲氧基试剂的发展。其中，亲核型试剂的研究相对深入，现有的亲核型试剂包括三氟甲烷磺酸三氟甲酯 (TFMT)，2,4-二硝基三氟甲氧基苯 (DNTFB)，苯磺酸三氟甲酯 (TFMS)，苯甲酸三氟甲酯 (TFBz)，(E)-O-三氟甲基苯甲醛肟 (TFBO)，三氟甲基全氟丁烷磺酸（TFNf），N-三氟甲氧基邻苯二甲酰亚胺（Phth-OCF3）以及三氟甲氧基盐类（AgOCF3, CsOCF3, TAS•OCF3, NR4OCF3, PyOCF3）。相较于亲核型三氟甲氧基试剂，自由基型试剂则类型较少，发展相对缓慢。1948年，自由基型试剂CF3OF (FTM) 问世，但该试剂是剧毒气体，成本较高。随后出现的几种自由基型试剂CF3OOCF3、CF3OOOCF3和CF3OCl同样都是气体，虽然丰富了三氟甲氧基试剂类型，但由于难制备、不稳定和高毒性，并未得到很好的应用。直到2018年，Ngai课题组和Togni课题组分别发展了“N-OCF3”型的自由基型试剂，在光照条件下产生三氟甲氧基自由基，进而实现芳环C(sp2)—H键的直接三氟甲氧基化。尽管近几年三氟甲氧基领域得到快速的发展，但仍存在许多难题需要解决。该综述不仅对已发展的三氟甲氧基试剂和相关的转化进行了全面而深入的总结，亦对该领域的难点和待解决的问题进行了讨论，为后续三氟甲氧基领域的研究发展提供了参考。

上述综述文章作为Recent Advances发表于Chin. J. Chem. 2023, 41, 2179—219. DOI: 10.1002/cjoc.2023000)。该工作得到了国家重点研究与发展计划、国家自然科学基金、天津市自然科学基金会、NCC基金和中央高校基本科研基金等的支持。

认识本文的作者们

Left to Right: Yafeng Si, Pingping Tang

汤平平教授简介

南开大学 化学学院

汤平平：教授，现任南开大学化学学院副院长，兼任元素有机化学国家重点实验室副主任。2012年加入南开大学化学学院并开展独立研究工作。研究兴趣包括天然产物全合成和氟化学等。目前已在Nat. Chem., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等期刊上发表论文70余篇。