2023年ASCO大会期间，公布了瑞波西利（ribociclib）NATALEE研究结果，这是继哌柏西利和阿贝西利之后，第三个公布乳腺癌辅助治疗III期临床试验数据的CDK4/6抑制剂，并达到了其主要终点侵袭性无病生存期（IDFS）。

如何正确解读一项临床研究结果？同类研究结果不一致时如何分析？研究结果能给临床实践带来哪些影响？又会给未来临床研究设计带来哪些提示？「有点不医杨」2023 ASCO特别篇：有点不一样的NATALEE，让临床医生和统计师共同为大家解答。‍

▌直播重点内容预习

乳腺癌中HR+/HER2-亚型占比~68%，超过90%的乳腺癌首诊患者为早期乳腺癌（EBC），临床上以治愈为目标。然而，II~III期EBC的5年复发率仍然较高。对临床医生来说，控制早期复发至关重要，远期复发也不可忽视。近些年，HR+ EBC的辅助治疗格局在不断变化，从内分泌治疗（ET）单药优化、联合优化，到辅助治疗时长优化，再到靶向联合优化，以期获得更好的生存预后。

NATALEE研究，是一项全球III期多中心、随机、开放标签试验，纳入II~III期HR+/HER2- EBC患者，旨在评估瑞波西利联合ET相较于ET辅助治疗的疗效和安全性。两个治疗组的ET辅助治疗均为非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI，阿那曲唑或来曲唑）联合戈舍瑞林（如适用）。主要终点是IDFS（STEEP标准）。次要终点包括：无复发生存（RFS）、无远处转移生存（DDFS）、OS、PRO、安 全性和耐受性、PK。共纳入来自20个国家/地区的5101例患者。

该研究设计有三个特点：1、纳入人群更广泛，包含那些没有淋巴结累及，在初始诊断后几十年内仍有高复发风险的患者；2、采用400 mg剂量（注：晚期BC研究中使用600 mg剂量），保持疗效的同时提高维持治疗的耐受性；3、持续治疗时间为3年，延长细胞周期阻滞，使更多肿瘤细胞进入不可逆的衰老。

按照统计学计划，此次ASCO公布的是IDFS第二次期中分析。IDFS的中位随访时间为27.7个月，瑞波西利+NSAI组和NSAI组的3年IDFS率分别90.4%和87.1%（HR=0.748，95% CI：0.618~0.906，p=0.0014），3年绝对IDFS获益为3.3%（下图）。

在预设的主要关键亚组中，瑞波西利+NSAI组的IDFS均呈现出一致的获益。

次要终点方面，瑞波西利+NSAI组的DDFS（HR=0.739，95%CI：0.603-0.905，P=0.0017）显示出获益。中位OS随访时间30.4个月，OS有改善的趋势（HR=0.759; 95% CI: 0.539-1.068，P=0.0563）（下图），计划将进一步延长随访时间。

安全性方面，在400 mg的给药方案下，瑞波西利的总体安全性良好。最常报告的AEs（3级或更高）包括：中性粒细胞减少（43.8%）以及肝脏相关的AE（如转氨酶升高）（8.3%）。QT间期延长的发生率较低，为1.0%。

简单回顾其他两个CDK4/6抑制剂的辅助治疗研究结果：1、哌柏西利PALLAS的最终结果（IDFS% HR=0.96，P=0.65）和PENELOPE-B的长期随访（IDFS% HR=0.93，P=0.525），EBC患者未能从哌柏西利+ET中获益；2、阿贝西利monarchE，主要终点ITT人群中阿贝西利+ET组取得IDFS获益（中位随访27个月，HR=0.70，P＜0.0001）。

▌直播重点讨论问题

· 三个CDK4/6抑制剂辅助治疗的研究设计有哪些不一样？

· NATALEE研究的纳入人群有哪些不一样？

· 三个CDK4/6抑制剂辅助治疗的研究结果有哪些不一样？如何解读这些差异？

· 从统计学角度有哪些问题需要关注？

· 研究结果的公布可能会给指南带来哪些改变？

· 后NATALEE时代，未来研究的方向有哪些？

尽请期待，有点不一样的NATALEE！

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