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有效性和安全性是是制定NMOSD生物制剂治疗决策最重要的因素。

视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，主要以视神经炎和纵向广泛的横贯性脊髓炎为特征，好发于青壮年女性，患者常表现为视力丧失、肢体无力、感觉障碍、膀胱和直肠功能异常、神经病理性疼痛和疲劳等症状[1]。

90%的NMOSD患者血清中AQP4抗体阳性，其不仅是诊断NMOSD的特异性生物标志物，也与病情严重程度相关。疾病反复发作可导致残疾程度不断累积，因此使用维持治疗预防复发是改善患者长期预后的关键。截至2019年，用于预防NMOSD复发的药物均为经验性超适应症使用，随着新药研发进展，目前全球范围内已有3种生物制剂获批用于AQP4抗体阳性NMOSD患者的维持治疗，包括萨特利珠单抗（satralizumab）、依库珠单抗(eculizumab)*和伊奈利珠单抗（inebilizumab），其中萨特利珠单抗已在中国获批用于治疗12周岁及以上AQP4抗体阳性的NMOSD患者。

但既往对于这些生物制剂在NMOSD维持治疗中的使用并无标准治疗建议，因此目前迫切需要制定新的国际共识，对AQP4抗体阳性NMOSD患者的管理进行规范性指导。为此，美国神经病学学会Neurology子刊Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm在今年5月底发布了《基于德尔菲法的AQP4抗体阳性NMOSD治疗国际共识》[1]，为萨特利珠单抗等3种单抗在AQP4抗体阳性NMOSD患者的最佳实践治疗决策提供参考。接下来，让我们看看共识的具体内容吧！

从启动治疗到预后评估，共识全方位指导生物制剂的临床应用

本次共识的制订由多个地区、国家的24名专家完成。由3位参与过萨特利珠单抗等3种单抗关键3期临床试验的成员组成执行委员会，其他21位专家均在NMOSD的诊疗领域具有丰富经验，不仅了解这3种生物制剂的研究及治疗数据，部分专家还参与了这些生物制剂在国内开展的队列研究，因此临床专家的选择具有相当高的代表性。

共识采用改良的德尔菲法，搜集高质量循证医学证据，咨询专家意见及反馈后制定了25份共识草案，第1轮投票有18位专家参与，这次投票对23项声明达成了共识，修订另外2项声明后开始第2轮投票，此轮投票有21位专家参与，对该2项声明达成共识，因此未再进行第3轮投票。其中来自我国复旦大学附属华山医院的全超教授参与了共识草案的制定、投票和撰写。

这25条声明涵盖了3种生物制剂治疗NMOSD的7个方面，包括启动治疗、单药与联合治疗、转换治疗、针对不同人群的生物制剂选择、安全性问题、生物标志物的应用和患者预后以及未来待突破的领域。

早应用，早获益，NMOSD患者如何启动生物制剂治疗？

第一条至第三条声明表示，对于AQP4抗体阳性的NMOSD成人患者，萨特利珠单抗及另外2种生物制剂均可在诊断时、首次发作后或因现有治疗失败而复发后开始使用。并且萨特利珠单抗还额外适用于12岁及以上的青少年患者。

基于循证医学证据，第四条声明指出：决定NMOSD生物制剂治疗决策的最重要因素是药物的有效性和安全性。而选择生物制剂还需考虑其他因素，第五条声明提出还需考虑患者目前的疾病活动性和复发严重程度、对给药途径的接受度，以及该治疗是否对共患病有效。

在治疗过程中临床医生需与患者充分沟通治疗方案，第六条声明提出：不同生物制剂的选择还可能取决于患者（包括妊娠期）对给药频率、给药途径的偏好以及对潜在安全风险的接受度。萨特利珠单抗为皮下注射给药，发作初期每2周一次，维持期每4周一次，用药频次的减少有利于提高用药依从性。

对于具有相同作用机制的药物，患者的治疗反应可能相差不大。第七条声明提出，如患者对既往维持治疗药物无应答，临床医生应换用一种不同作用机制的药物进行治疗。

在新型生物制剂出现之前，NMOSD患者多为超说明书使用免疫抑制剂（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和口服激素）或生物制剂（利妥昔单抗和托珠单抗），尚无循证证据表明如患者经这些药物治疗无复发时应换用新型生物制剂。因此第八条声明提出：如患者目前治疗时无复发或不耐受，则没有必要启动以上3种生物制剂治疗。

如果经上述药物治疗后患者仍有复发呢？此时可能需要添加额外药物治疗。第九条声明指出：在接受免疫抑制剂和/或口服激素治疗时仍有复发的患者，可从添加生物制剂的治疗中获益。

治疗选择变多了，单药还是联合治疗？如何在不同生物制剂之间“华丽转身”？

单药治疗和联合治疗哪种更优？第十条声明对此给出建议：对于AQP4抗体阳性的NMOSD患者，应首选萨特利珠单抗等3种生物制剂中的一种进行单药治疗，以减少额外的不良事件风险。

虽然单药治疗是首选，但临床医生可能出于各种原因希望继续维持免疫抑制剂治疗，这会对疗效和安全性有何影响呢？SakuraSky和PREVENT研究结果分别显示2种生物制剂联合免疫抑制剂治疗未出现主要的安全问题[2,3]，因此第十一条声明建议：萨特利珠单抗和eculizumab可与免疫抑制剂联合应用，此时应考虑免疫抑制剂短期和长期内的安全性和耐受性。即使通过了第十一条声明，多名专家组成员仍对联合治疗的安全性感到担忧，第十二条声明建议：联合治疗时应密切监测副作用，并在启动生物制剂后逐渐减少免疫抑制剂剂量。

此外，治疗选择增多后不同生物制剂之间的转换治疗也是临床实践过程中不可回避的问题。对此第十三条声明建议：如在新型生物制剂治疗期间出现严重复发，或出现严重的治疗相关不良事件，或基于患者偏好，可转换使用另一种生物制剂。

但转换药物仍需谨慎，专家组成员建议给出足够时间观察药物治疗效果。第十四条声明建议：在转换过程中，应考虑药物作用机制和疗效持续时间。如停用前一种生物制剂治疗，可立即开始应用新的生物制剂。

共患病、青少年，这些特殊人群怎么选择生物制剂？

临床上NMOSD常合并系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本氏病、重症肌无力等其他自身免疫性疾病[4]，长期口服激素也增加了感染等风险，为最大程度使患者获益，第十五条声明建议：选择生物制剂时应考虑患者的合并症以及伴随的自身免疫性疾病。例如，萨特利珠单抗可作为类风湿性关节炎的补充治疗。

NMOSD可遗留有严重的视力障碍和/或肢体功能障碍，对于青少年患者的生长发育、学习等日常生活造成极大影响。第十六条声明建议：12岁及以上的青少年NMOSD患者应使用萨特利珠单抗治疗，如治疗后仍有严重疾病活动，可考虑使用eculizumab和inebilizumab，但仍需更多临床试验证据支持。

如何尽可能避免生物制剂治疗期间不良反应？这些事你要知道！

在生物制剂的治疗过程中，需要长期监测感染，特别是机会性感染、脑膜炎球菌性脑膜炎等，第十七条声明建议：NMOSD患者使用3种新型生物制剂治疗时应进行短期和长期的感染监测。共病患者、青少年、老年人、孕妇和有明显免疫抑制的患者感染风险增高，第十八条声明建议对于这些类型的患者监测频率应增至每年两次以上。NMOSD好发于青壮年女性，因此妊娠期患者使用生物制剂的安全性值得关注，但目前治疗数据有限。

在第二十条声明中，针对接受生物制剂的NMOSD患者如何进行疫苗接种这一临床问题给出了建议：除非有特殊情况，NMOSD患者应在启动新的生物制剂治疗前及时更新所有疫苗接种。作为一种抗补体C5单克隆抗体，eculizumab完全抑制补体途径后，可能增加脑膜炎双球菌感染风险[5]。

关于不同生物标志物在NMOSD治疗决策中的应用，仍然有待验证

有研究显示基线时血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）升高与NMOSD疾病发作风险增高显著相关，发作后血清神经丝轻链（NfL）水平与扩大的残疾状态量表评分显著相关，第二十二条声明建议：GFAP和NfL可作为疾病活动的标志物，但仍需更多证据支持生物标志物在制定治疗决策中的常规应用。

在评估预后方面，健康相关的生活质量相当重要，但第二十三条声明指出：目前来自相关临床试验的证据不足以影响生物制剂的治疗决策。并有专家组成员认为目前使用的36项简明调查量表和欧洲五维五级健康量表（EQ-5D 5L）等生活质量测定方法的可靠性存疑，因此第二十四条声明指出：目前亟需获得敏感的、经过充分验证的患者报告，用于评估NMOSD治疗方案对生活质量的影响结果。

专家点评

NMOSD是一种自身免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘性疾病，全球发病率约1.82/10万人，男女比例为1:9。缓解急性发作症状和预防疾病复发是治疗NMOSD的关键目标，由于疾病反复发作可导致残疾程度不断累积，如未及时干预，极易致残、致死，因此进行维持治疗预防复发是改善患者长期预后的关键。

当前NMOSD的生物制剂疗法已取得重大进展，萨特利珠单抗、eculizumab和inebilizumab这3种针对不同靶点的新型生物制剂均已通过3期临床试验，其中萨特利珠单抗已在2021年于中国获批用于治疗12周岁及以上AQP4抗体阳性的NMOSD患者，但这些新型生物制剂在临床的实践应用仍缺乏规范性指导。本次通过改良德尔菲法制定的国际共识为临床医生使用新型生物制剂用于AQP4抗体阳性的NMOSD患者的维持治疗提供了25条实用建议。需要强调的是，此共识中有24条声明获得超过80%的同意度，11条声明获得超过90%的同意度，提示尽管专家组成员来自不同国家、不同地区，但对声明的一致程度较高，进一步体现了此共识的可靠性。

但在NMOSD的诊疗领域仍有许多问题值得探索。在共识第二十五条声明中总结了未来NMOSD领域的研究重点，包括评估复发和疾病进展等预后表现和预测药物治疗反应的生物标志物、影像学在疾病管理中的作用，开展不同生物制剂之间的头对头研究，并进一步通过临床试验和真实世界研究收集以上3种新型生物制剂的长期治疗数据等。在不断深入认识疾病和临床研究的进展之下，致力于满足更多NMOSD患者的治疗需求，改善长期预后，以提高患者生活质量。

*注：截至目前，eculizumab的NMOSD适应症尚未于中国获批。

专家简介

全超 教授

  • 复旦大学附属华山医院神经内科 主任医师 博导

  • 中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员

  • 中国研究型医院学会神经眼科专委会委员

  • 中国卒中学会脑健康分会委员

  • 上海市医学会神经内科分会青年委员

  • 上海市医学会神经病学分会神经免疫遗传生化学组委员

  • ICC-Member of International Clinical Consortium for NMO

  • Neuroimmunology Reports 编委

  • 主持国家自然科学基金多项

  • 专注于中枢神经系统脱髓鞘疾病，包括“视神经脊髓炎”和“多发性硬化”的临床和科研工作。参编《实用内科学》、《可治性罕见病》及《实用神经病学》

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参考文献：

[1]Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(4).

[2]Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder. N Engl J Med. 2019;381(22):2114-2124.

[3]Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder. N Engl J Med. 2019;381(22):2114-2124.

[4]中国免疫学会神经免疫学分会, 中华医学会神经病学分会神经免疫学组, 中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2016. (3): 155-166.

[5]戴艳玲,代思源,李晓照,等.血栓性微血管病临床诊疗进展[J].中华医学杂志, 2018, 98(48):4.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台观点