铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化作用驱动的细胞死亡过程，与多种疾病的发生发展存在关联。与此同时，已有大量研究表明铁死亡介导多种肿瘤抑制因子的抗癌活性，诱导肿瘤细胞铁死亡有望开发成为新型潜在的癌症治疗方法。因此，深入探索铁死亡的机制对于基础生物学研究以及疾病治疗具有重要意义。
近期，美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心姜学军团队通过研究发现了一种全新的细胞铁死亡监测机制，并揭示了其受到性激素的调控机制，为今后的癌症治疗提供了新策略。目前，这项研究已经以“Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones”为题发表在Cell上。
（来源：Cell）
近日，生辉采访到了该论文通讯作者、纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心姜学军教授，他围绕开展此次研究的初衷、取得的发现、以及带来的意义等多个方面进行了解读与分享。
姜学军在复旦大学获得学士和硕士学位，随后他赴美国德克萨斯大学西南医学中心师从Paul Sternweiss教授攻读博士学位，研究方向主要围绕细胞信号转导。毕业后，他加入王晓东教授实验室做博士后，转向了细胞凋亡领域的研究。
2003 年起，姜学军开始在纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心细胞生物学部担任助理教授，搭建实验室继续从事细胞程序性死亡领域的研究，2009 年任副教授，2013 年任教授，同时他也在美国康奈尔大学维尔医学院担任教授。
长期以来，姜学军在细胞凋亡、细胞自噬以及细胞信号转导等领域取得了多项开创性的研究发现。截至目前，他已在Cell、Nature、Science、PNAS、JBC等期刊上发表论文近百篇，总引用超两万次。
▲图｜美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心姜学军教授（来源：受访者）
发现性激素可调控细胞铁死亡
铁死亡是近年来新发现的一种特殊的细胞死亡形式，其在癌症、缺血性心脏疾病、神经退行性疾病等多种疾病的发生发展中发挥重要作用。
先前研究表明，细胞铁死亡由依赖铁的磷脂酰肌醇磷脂（PL）过氧化作用引起，在这个过程中产生的磷脂过氧化物（PLOOH）大量累积导致质膜破裂，最终导致细胞死亡。“由于磷脂过氧化是细胞正常代谢以及细胞应激反应的自然结果，因此，细胞需要一些监测机制以避免非必要的铁死亡。”姜学军指出。
据介绍，目前已知的铁死亡监测机制主要有两种，一种由谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）介导，其能够催化磷脂过氧化物的还原，并且 GPX4 是哺乳动物中已知的唯一能将磷脂过氧化物进行还原的酶；另一种监测机制由 FSP1、NOS2、GCH1、DHODH 等酶介导，其能够产生具有自由基捕获抗氧化剂活性的代谢物，从而阻止磷脂的过氧化作用。“我们开展这项研究的初衷是想探索是否有独立于这两种监测机制外的其他监测机制。”他说道。
▲图｜MBOAT2 是独立于 GPX4 和 FSP1 的铁死亡抑制因子（来源：Cell）
在这项研究中，论文的第一作者、纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心研究员梁德光博士，在人纤维肉瘤细胞系（HT1080）中采用全基因组 CRISPR 筛选技术筛选铁死亡抑制因子，并发现了多个铁死亡调控因子，包括已知的 FSP1、NOS2、GCH1、SLC7A11、NFE2L2/NRF2，以及全新的 PLA2G2F 和 MBOAT2。
接下来，他们发现即使在 GPX4 和 FSP1基因被敲除的细胞中， MBOAT2 仍然可以有效抑制铁死亡；通过 RNA 测序分析他们还发现，MBOAT2 的过表达不会影响其他已知铁死亡调节因子的表达水平。
“这表明MBOAT2 是一个独立于 GPX4 和 FSP1 之外的铁死亡抑制因子，并且介导一种不同于它们的铁死亡监测机制。”他指出。“机制层面，MBOAT2 通过磷脂代谢重新调节细胞膜的脂质组成来实现铁死亡的抑制作用。”
随后，他们通过更深入的研究发现，使用雄激素受体（AR）拮抗剂和铁死亡诱导剂联合给药可显著抑制 AR+前列腺癌的发展。“MBOAT2 受到雄激素受体的直接调控，AR 拮抗剂能够降低 MBOAT2 的表达水平并增加细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。”他说道。
▲图｜机制模式示意（来源：Cell）
此外，他们还发现同为 MBOAT 家族成员的 MBOAT1 也可以通过类似的作用机制抑制铁死亡。对于 MBOAT1 而言，雌激素受体（ER）拮抗剂能够降低其表达水平并增加细胞对铁死亡诱导剂的敏感性，使用 ER 拮抗剂和铁死亡诱导剂联合给药可显著抑制 ER+乳腺癌的发展。
围绕铁死亡机制已经创立公司技术转化
总的来说，“我们此次的研究发现了新的铁死亡抑制因子 MBOAT1 和 MBOAT2，通过重塑磷脂实现铁死亡的抑制作用，并且 MBOAT1 和 MBOAT2 分别受到雌激素受体和雄激素受体的直接调控。”姜学军说道。
“更重要的是，MBOAT1/2 的铁死亡监测机制完全独立于 GPX4 或 FSP1 之外，肿瘤细胞可能会利用这种新机制来阻止铁死亡，相反的，我们也可以利用这种新机制为癌症治疗开发新靶点和新策略。”他指出。
谈及下一步的研究动向，姜学军表示，“首先，我们会围绕这些铁死亡抑制因子开展更为深入的研究，以期能为基础生物学研究和疾病治疗提供新的见解；其次，也是最为重要的一点，我们希望能够将此次的研究成果推进到临床应用。”
产业化层面，据介绍，姜学军和哥伦比亚大学的Brent Stockwell教授联合创办了一家生物技术公司，致力于研发靶向铁死亡的新药物。“我们创办公司希望加速技术落地转化，同时也跟产业界有着比较广泛的联系，希望未来能够把实验室所做的关于铁死亡的基础理论研究转化成能用于治疗包括癌症和神经退行性疾病等各种疾病的药物。”他总结道。
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