*仅供医学专业人士阅读参考

ADA辩论：需要循证等级更高、时间跨度更长的证据来支持起始联合治疗

作者｜魏佳

引言

关于2型糖尿病起始治疗是选择单药治疗，还是联合治疗，争议由来已久。 2023年的美国ADA年会上，关于这个话题，还是单药治疗好，引发了现场热烈的讨论。

那么，哪种方法更好，有没有横竖都好的办法？我们一起来看看现场的热议。

正方观点：早期联合治疗是T2DM治疗达标的关键

糖尿病专家、前美国糖尿病学会 （ADA） 主席、班廷奖获得者DeFronzo教授站在了正方观点。

他在会上指出，联合治疗的有效性取决于所选择的抗高血糖药物；降糖药应纠正潜在的病理生理缺陷：如胰岛素抵抗、β细胞受损；抗高血糖药物应提供心血管保护、肾脏保护、肝脏保护作用。

目前2型糖尿病患者血糖控制失败的原因包括：

①2型糖尿病复杂的病理生理过程；

②单一疗法即认为“治疗失败”；

③医生导致起始治疗延迟。

图1 高血糖导致多器官功能受损（讲者PPT）

联合治疗需要考虑的问题包括：

①是否需要多种药物联合使用来纠正多种病理生理缺陷；

②应基于已知的病理特点，而不是简单地基于糖化血红蛋白（HbA1c）的降低；

③如预防进展性β细胞受损，须在2型糖尿病自然史早期开始。

糖尿病控制与并发症研究 （DCCT研究） [1] 是纳入1441 例糖尿病患者，将其随机分到强化治疗组或常规治疗组，治疗的平均时间为 6.5 年。EDIC研究（糖尿病干预及并发症流行病学研究）是 DCCT队列的一项后继观察性研究，比较了随访26年期间强化治疗组 （平均HbA1c 7.2%） 与常规治疗组 （平均HbA1c 9.0%） 的远期并发症发生风险。

结果发现，随访前5年，常规组视网膜病变持续性进展达3期以上的发生率是强化组的3倍（图2）；通过风险比比较两治疗组对视网膜病变的长期影响，结果显示强化治疗的可持续保护患者的眼睛。

图2 EDIC随访研究结 果 [1]

EDICT研究[2]表明，相比传统序贯治疗 （二甲双胍→联合格列吡嗪→联合胰岛素） ，初发T2DM起始二甲双胍+吡格列酮+艾塞那肽联合的长期疗效可带来更持久的HbA1c下降，胰岛β细胞功能明显改善。

图3 EDICT研究结果[2]

为了最大化发挥起始联合治疗的有效性，在药物的选择上要做更多考量。对于可纠正更多的病理生理缺陷 （如胰岛素抵抗、β细胞受损） 、可带来心肾获益的药物，值得在起始联合治疗时应用。

由于2型糖尿病是一种进行性疾病，单药治疗通常只能维持几年的血糖目标。传统的建议是使用二甲双胍序贯治疗；然而，也有数据支持早期联合治疗，因为其可以更快地达到血糖目标和更持久的降糖作用。

因此，临床降糖治疗应尽早启动，通过早治疗、早达标以减少高血糖引起的糖尿病并发症的严重危害，改善患者生存质量，同时也要避免低血糖风险。

反方观点：序贯治疗对于大多数T2DM患者来说是合理的初始治疗方法

DeFronzo教授的辩论从理论到证据丰富而强劲，那么他的对手——麻省总医院的David Nathan教授准备怎么回应呢？

2022年， ADA和 欧洲糖尿病研究协会 （EASD） 联合发布了2型糖尿病患者高血糖管理的最新共识[3]。共识指出，二甲双胍可有效降低HbA1c，单药治疗时低血糖风险小、有适度减肥的潜力、安全性良好且成本低，因此，二甲双胍被推荐为2型糖尿病的一线治疗药物。

David Nathan教授指出，在这场辩论中，当存在共病时，我不会反对早期应用甚至起始联合治疗，但我认为序贯治疗对于大多数2型糖尿病患者来说是合理的初始治疗方法，即初始单药治疗，必要时序贯加药，而不是初始联合治疗。两种治疗方式的争论点见表1。

表1 两种治疗方式的争论点

VERIFY研究[4]是一项为期5年、多中心、随机、双盲试验，旨在比较二甲双胍加二肽基肽酶-4抑制剂 （DPP-4i） 维格列汀的早期联合治疗与二甲双胍单药标准治疗的疗效和安全性。

试验设计见图4。主要终点为从随机分组到初始治疗失败的时间。治疗失败定义为从随机分组到整个第1阶段中间隔的13周，连续两次定期就诊时的HbA1c测量至少为53mmol/mol （7.0%） 。

图4 VERIFY研究设计[4]

结果显示，1期初始治疗失败的发生率，在联合治疗组为429例 （43.6%） ，在单药治疗组为614例 （62.1%） 。单药治疗组观察到的治疗失败的中位时间为36.1个月，而接受早期联合治疗的患者治疗失败的中位时间已超出研究持续时间，估计为61.9个月。

在5年的研究期间与单药治疗组相比，联合治疗组初始治疗失败时间的相对风险 （RR） 显著降低 （图5-A） ；在5年的研究期间，与单药治疗组相比，联合治疗组阶段2第二次治疗失败时间的RR也显著降低 （图5-B） 。

图5 A为初始治疗失败的累积概率 B为第二次治疗失败的累积概率[4]

VERIFY研究虽然证实二甲双胍初始联合DPP-4i的疗效优于单用二甲双胍，但与二甲双胍失效后加用DPP-4i相比，初始联合DPP-4i的降糖疗效优势较小。

VERIFY研究次要终点[4]显示，当所有患者接受联合治疗时，早期联合治疗策略也显示出较低的继发失败率 （HR=0.74，P<0.0001） ，但差异较小，在24周内，早期联合治疗策略HbA1c<7%的比例为34%，序贯治疗的联合方案HbA1c<7%的比例为27% （图6） 。

图6 VERIFY研究次要终点[4]

此外，联合治疗患者需承担更大的经济压力。EDICT研究[5]表明，与序贯治疗相比，早期积极联合治疗对维持血糖控制更有效，还能显著降低低血糖风险和体重。但是，按照EDICT研究的治疗方案，在美国150万新发糖尿病患者中，每年启动联合治疗的额外费用约为220亿美元 （图7） 。

图7 EDICT研究结果[5]

David Nathan教授表示，虽然目前的序贯治疗还有很多需要改进的地方，但初始联合治疗通常只进行了时间跨度较短的临床试验，有待进一步证据支持。

只有以疗效较弱的降糖药物为对照时，初始联合治疗降低HbA1c水平的益处才比较显著。目前很少有研究真正比较初始联合治疗和序贯加药治疗的优劣。仅有一项探讨联合用药与序贯用药的研究显示，在临床上，二者对于HbA1c的影响差异微不足道，有很多其他益处/风险混杂在一起，但联合用药成本增加了很多。

临床如果采用初始/早期联合治疗作为标准治疗，仍需进行证据等级更高、时间跨度更长的研究。

小结

通过上述两位教授对于2型糖尿病患者初始治疗药物选择的不同观点，临床医生需给予更多关注，在临床实践中探索个体化应用方案，为广大患者带来更多获益。期待有更加丰富的循证医学证据及权威指南支持各自观点。

参考文献：

[1]. Gubitosi-Klug RA, et al. DCCTEDIC Research Group. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8)1010-1016.

[2]. Abdul-Ghani M,et al.Diabetes Care.2021 Feb;44(2):433-439.

[3]. Davies MJ, et al.. Diabetes Care. 2022 Nov 1;45(11):2753-2786.

[4]. Matthews DR, et al. Lancet. 2019 Oct 26;394(10208):1519-1529.

[5]. Abdul-Ghani MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar;17(3):268-75.

为了加强内分泌疾病领域的学术沟通

促进内分泌科学术前沿最新成果的传播

“医学界内分泌频道”将联合北大人民医院25位医生

联合报道ADA精选选题和直播！

责任编辑｜肖潇

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。