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01
研究背景
『艾司氯胺酮』是国内新上市的静脉麻醉药，是由氯胺酮分离所得的一种手性环己酮衍生物，同时具备麻醉和镇痛效果，被广泛应用于麻醉诱导与维持、急慢性疼痛管理、精神疾病和急危重症诊疗等领域。
2019年3月，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准了艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂配方作为成人难治性抑郁(TRD)的辅助治疗。艾司氯胺酮的上市许可引发了争论和担忧，主要原因是其有效性和安全性缺乏令人信服的证据。
Chiara Gastaldon等是通过世界上最大的公开可获得的药物警戒数据库，即FDA不良事件报告系统(FAERS)，分析了艾司氯胺酮鼻喷雾剂上市后的安全性数据。
02
研究结果
艾司氯胺酮不良事件（AEs）的描述
对于139种不同的AEs，本研究至少记录了艾司氯胺酮4个报告。最常见的不良反应有：
（1）精神分裂，平均发病时间20.3天；
（2）镇静，平均起效时间19.1天；
（3）药物无效，平均起效时间12.2天；
（4）恶心，平均发病时间28.1天；
（5）呕吐，平均发病时间为14.3天；
（6）抑郁，平均发病时间为3.6天；
（7）自杀意念，平均发病时间为8.3天；
（8）焦虑，平均发病时间为11.5天；
（9）血压升高，平均发病时间为10.6天；
（10）头晕，平均发病时间32.6天；
（11）感觉异常，平均发病时间8.4天。
安全信号
本研究检测出了大量艾司氯胺酮AEs的安全信号，如精神分裂、镇静、自窥症、感觉醉酒、欣快情绪、自杀意念、完成自杀等。
一些躯体并发症也报告了安全信号，如血压升高、呕吐、恶心、共济失调、感觉障碍、体温升高、运动障碍和高血压。
艾司氯胺酮AEs的性别差异
本研究在分别评估了女性和男性的信号后发现，男性和女性的安全信号也相似，排除了女性和男性的治疗效果下降，女性的药物无效和头晕，以及男性的住院情况这些差异显著的可能。
严重AEs与非严重AEs
本研究的艾司氯胺酮相关AEs中，其中，完成自杀、精神分裂、血压升高、跌倒、住院、高血压、意识丧失、镇静和自杀意念更有可能报告为严重AEs，而焦虑、设备故障、感觉异常、药物无效、味觉障碍、恶心和产品剂量遗漏更有可能报告为非严重AEs。
严重AEs与非严重患者的比较显示，艾司氯胺酮剂量有显著差异（非严重患者63.97±17.25mg，严重患者68.84 ± 15.69 mg，p = 0.001）。
同样，与接受56mg艾司氯胺酮的患者相比，接受84mg艾司氯胺酮的患者发生严重AEs的频率更高。
此外，与男性相比，女性更易发生严重的AEs。
与非严重的艾司氯胺酮相关AEs患者相比，出现严重的艾司氯胺酮相关AEs患者的体重值更高，而年龄和发病时间在两组间没有差异。
与非严重AEs患者相比，严重AEs患者接受抗抑郁药物、心境稳定药物、苯二氮平类药物、抗精神病药物和躯体药物治疗的可能性更大。
灵敏度分析
在使用文拉法辛作为疾病相关不良事件的比较指标进行分析后，本研究检测到自残意念、自杀意念、情绪障碍、抑郁、哭泣和抑郁情绪的安全信号，但没有检测到精神障碍、完成自杀和自杀企图的安全信号（因为在应用时间窗口的FAERS中没有超过3个报告的AEs，本研究中未纳入氟西汀-奥氮平的联合治疗）。
03
艾司氯胺酮是最近批准的一种治疗TRD的药物，本研究这项药物警戒研究提供了世界上第一个关于艾司氯胺酮安全性的药物上市后的真实数据，研究人员通过本研究的相关发现提出了不同的安全担忧，并表明艾司氯胺酮具有明显的潜在严重和意想不到的AEs。总的来说，有四个主要的发现。
（1）值得注意的是，在短时间窗口内艾司氯胺酮报告数量呈增加趋势，并且与2019年相比，2020年每月报告的艾氯胺酮相关AEs数量增加了一倍。
（2）该分析检测到了罕见的AEs，这些AEs在监管试验中未被报告(或在小于5%的患者中报告)。其中一些AEs是非常相关的，例如自残意念，多语症，抑郁症状，恐慌发作，偏执，共济失调，静坐不能，狂躁。
（3）本研究结果显示了精神分裂、镇静、醉酒感觉这些AEs的强且一致的歧化估计。
（4）本研究发现了自杀意念的高报告率，这可以被认为是TRD和完全自杀的一个常见症状。因此，很难区分到底是作为抑郁症一部分的自杀意念，还是艾司氯胺酮疗效缺乏相关的自杀意念，或者是艾司氯胺酮引起的自杀意念。最近的一项包括有自杀意念的研究对象的试验表明，艾司氯胺酮在改善自杀症状方面无效。
虽然在FAERS中没有误用的正式报告，但诸如欣快情绪、解离和相关症状(即自窥症、现实障碍、解离性障碍、定向障碍)、感觉醉酒和幻觉等AEs与易误用和滥用艾司氯胺酮的潜在可能性一致，研究发现在给药后可立即产生一种预期的心理状态和知觉变化。
严重和非严重AEs的比较为高危脆弱亚群患者(如女性)提供了一些有价值的贡献。这与艾司氯胺酮母体化合物氯胺酮的综合证据一致；使用氯胺酮作为娱乐性药物的女性更有可能经历戒断症状，包括烦躁情绪。氯胺酮的性别依赖效应的潜在机制尚不清楚。
在报告严重艾司氯胺酮相关AEs的风险增加的同时，接受较高剂量艾司氯胺酮或多重抗抑郁药、与情绪稳定剂、抗精神病药、苯二氮卓类药物或躯体药物联合用药的患者也可能是由于通道偏误(即患者有更严重的疾病和共病)。潜在的药物相互作用会影响治疗结果。
04
局限性
本研究的结果必须谨慎解释，考虑药物警戒研究的局限性，包括无法推断因果关系，障碍报告，信息质量，缺乏分母，不允许计算发病率，不应该作为风险的衡量（ROR仍然是风险的指标）。考虑到艾司氯胺酮适用于TRD，不能排除适应症混淆和通道偏差（针对病情加重患者的选择性处方）。
本研究的敏感性分析试图通过使用文拉法辛作为比较指标来控制这些混杂因素。这些方面是所有药物警戒数据库所共享的，因果推理也是队列研究的固有局限性。
鉴于FDA发起的REMS项目，不能排除恶名偏见。然而，一些AEs(例如分离和镇静)的报道比例如此之高，以至于很难用偏见来解释。
尽管有这些局限性，药物警戒评估为监测药物安全性和识别新的罕见信号提供了宝贵的机会，仍然需要另一种类型的研究来验证我们的研究产生的信号。
05
结论
通过对FAERS数据库的真实世界药物警惕性分析发现了新的、意想不到的信号，具有严重的AEs的特征是起病迅速，女性、接受较高剂量和接受多种药物治疗的患者出现的可能性更高。
这一结论可能会加剧目前对艾司氯胺酮安全性和可接受性的担忧。其中一些AEs可能类似于娱乐性药物的效果，而自杀意念报告增加的信号需要紧急澄清。
目前艾司氯胺酮国内应用时间尚短，还需开展以中国患者为受试对象的大样本、多中心临床随机对照研究，进而完善艾司氯胺酮在多领域的应用，为广大患者的个性化药物治疗方案提供新思路。
内容 | 黄琋玟
编辑 | 蔡 蔡
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