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国产创新靶向药Osemitamab（TST001）或带来治疗新选择。
胃癌是消化道肿瘤中最常见的恶性肿瘤[1]，目前传统化疗仍是晚期胃癌的治疗基石，但治疗效果有限。随着靶向、免疫治疗的快速发展，在诸多恶性肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用，在胃癌领域中也带来了新的希望和选择。在近期落幕的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）中，公布了胃癌领域的最新研究成果，尤其是在继HER2之后的又一“明星”靶点Claudin18.2（CLDN18.2）的靶向治疗进展备受关注。借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授、厦门大学附属第一医院李佳艺教授和北京大学肿瘤医院张小田教授围绕ASCO中胃癌领域相关研究及CLDN18.2靶点最新治疗进展分享真知灼见及个人学术观点，本篇文章掇菁撷华，以飨读者。
胃癌围手术期免疫治疗最新进展
周爱萍教授表示：“在今年ASCO中，胃癌围手术期治疗备受关注，ATTRACTION-5研究[2]表明，Ⅲ期胃癌或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者纳武利尤单抗联合化疗的术后辅助治疗相较于安慰剂联合化疗，并未达到主要研究终点无复发生存期（RFS），虽然最终的阴性结果令人遗憾，但也回答了胃癌根治术后免疫治疗是否能够带来生存获益的重要问题。同时，从进一步RFS亚组分析中可以得出，PD-L1表达相对较高人群接受免疫联合化疗辅助治疗后可观察到相对获益。也期待研究进一步的数据公布，以探索在错配修复蛋白缺失（dMMR）型胃癌患者中的疗效。”
“另外，在胃癌术前新辅助治疗中加入免疫治疗也是近年来的关注热点，也有诸多相关单臂Ⅱ期研究开展，可以看到对于病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解（MPR）率的结果令人鼓舞。一项来自国内的随机对照研究[3]显示，特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗，显著改善病理退缩肿瘤退缩分级（TRG 0-1级）的占比（44.4% vs 20.4%），显著提高了pCR率（24.1% vs 9.3%）。这些近期疗效能否转为RFS或PFS的获益还有待进一步的随访结果。”
晚期胃癌CLDN18.2靶点治疗最新进展
除了上述围手术期免疫治疗相关进展，目前针对CLDN18.2的单克隆抗体、CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等药物在胃癌中也进行了相关探索，有望为胃癌患者提供新的治疗选择。TST001是目前由中国研发速度最快的一款高亲和力、人源化CLDN18.2单克隆抗体，通过降低Fc受体上的岩藻糖含量，TST001与NK细胞的结合以及抗体依赖细胞毒作用（ADCC）活性进一步增强，与CLDN18.2靶点亲和力更强。
李佳艺教授介绍道：“2023 ASCO GI公布了安斯泰来SPOTLIGHT研究[4]结果，相比单纯mFOLFOX6方案，Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗显著改善CLDN18.2阳性G/GEJ腺癌患者中位无进展生存期（PFS）（10.61个月 vs 8.67个月），降低25%的进展或死亡风险；同时取得史上*最长18.23个月中位OS值（vs 15.54个月），降低25%的死亡风险。此次ASCO上公布的GLOW研究[5]中，Zolbetuximab联合化疗相较于单纯化疗可延长CLDN18.2高表达（表达水平≥75%）G/GEJ腺癌患者中位PFS（8.21个月 vs 6.8个月），降低疾病进展或死亡风险达31.3%，且显著延长了患者的中位OS（14.39个月 vs 12.16个月），降低死亡风险23%。Zolbetuximab联合化疗组和单纯化疗组的客观缓解率（ORR）分别为53.8%和48.8%。”
周爱萍教授阐述道：“Zolbetuximab是国外安斯泰来研发的一款针对CLDN18.2的新药，我国创胜集团自主研发的TST001也在此次ASCO上公布了Ⅱ期研究[6]结果，取得了非常令人鼓舞的结果。该项单臂研究共入组了64例晚期G/GEJ腺癌患者接受TST001联合CAPOX治疗，ORR达到66.7%，中位PFS为9.5个月，OS结果尚未达到，研究结果出色。在这一研究中，其独特之处是对于CLDN18.2表达阳性重新进行了了更加准确的界定。该研究纳入了CLDN18.2表达细胞占比≥10%，表达强度≥1+的G/GEJ腺癌患者。在既往Zolbetuximab研究中则为CLDN18.2表达细胞占比≥75%，表达强度≥2+，而以此定义CLDN18.2表达阳性的患者可接受相应治疗仅占35%-40%。因此，TST001的研究通过进一步精准定义阳性表达，对于G/GEJ腺癌患者是一大福音，意味着能有更多患者可接受靶向治疗，拓宽了CLDN18.2靶向治疗的获益人群。”
治疗全程管理，兼顾疗效与安全性
在疗效优异的同时，安全性也是临床中极为关注的问题，张小田教授表示：“对于胃癌患者的全程管理包括治疗策略的制定，需要考虑药物的疗效和安全性。其中疗效是肿瘤科医生最先关注的问题，而后在临床实践过程中被接受和应用则在于这一药物的长久的生命力。临床试验的用药剂量真正进入临床实践后，实际药物剂量会有所调整，说明了临床实践中对于药物的不良反应管理十分重要。一方面，需要关注药物本身不良事件的特点、发生时间、表现形式和缓解周期；另一方面，则是临床医生对于不良事件的管理，包括重视程度、管理模式及管理流程。在这一过程中已经取得了诸多进步，尤其日间化疗及相似模式。”
结合安全性数据进行分析，张小田教授认为：“TST001相关研究中，总人群治疗期间出现的不良事件（TEAE）大多为1-2级，常见不良事件是消化道反应。由于CLDN18.2是表达在正常的胃黏膜上，特别是初始诊断为Ⅳ期的胃癌患者，胃和胃壁组织尚且完整，因此需要关注和管理这部分患者的消化道不良反应。6mg/kg剂量组仅有1例出现3级恶心和呕吐，8mg/kg剂量组出现1例3级低白蛋白血症，也是这类药物较为特殊的TEAE，机制较为复杂，尚未形成公认的机制，还有待进一步探索。低白蛋白血症对于多数患者纠正并不困难，也不是导致治疗中断的原因，只是针对这类新药的特殊不良事件进行额外关注。总体上并未发生4级TEAE，也希望在未来进入Ⅲ期研究阶段以验证其疗效和安全性。”
未来展望
周爱萍教授表示：“创胜集团自主研发的TST001是继Zolbetuximab之后全球第二款公布CLDN18.2靶向治疗数据的产品，既来之不易，同时对于我国胃癌高发的这一现状也具有重大意义。未来期待继TST001联合化疗取得的初步成绩后，在当前日新月异的时代中，可以尝试联合免疫治疗等策略从而走得更快、更远、更好。另外不仅在晚期胃癌的治疗中进行进一步研究探索，也希望在围手术期治疗中探索应用价值，使得未来胃癌精准治疗提升至更高水准。”
李佳艺教授指出：“创胜集团的TST001是在国内研发进度最快的CLDN18.2单抗，这一药物的差异点和研发策略有望重塑CLDN18.2低表达的获益人群，从而能使更广泛的人群获益。TST001是一类具有高度特异性的抗体，同时在随精准诊断下行更精准的人群筛选，使得这一临床研究的安全性和有效性更有所保障。因此我们临床研究过程当中的体会是精准诊断下的精准治疗可使患者获益最大。”
张小田教授也期待：“作为肿瘤科医生，总希望有更多的武器可以应用，也特别希望我国自主研发的新药未来发出自己的声音。CLDN18.2这一靶点为HER2阴性人群带来了新的用药希望，未来可进一步探索CLDN18.2单抗联合免疫治疗策略，同时进一步探索CLDN18.2表达阳性的界值，也在其他瘤种中探索CLDN18.2单抗的应用价值。最后，希望TST001的Ⅲ期研究结果能为临床实践带来更多可及药物。”
关于Osemitamab(TST001)
Osemitamab(TST001)是一种高亲和力的靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。Osemitamab (TST001)是全球范围内开发的第二个最先进的Claudin18.2靶向抗体药物， 通过ADCC机制杀死表达Claudin18.2的肿瘤细胞。利用先进的生物加工技术，Osemitamab(TST001)的岩藻糖含量在生产过程中大大降低，进一步增强了Osemitamab(TST001)的NK细胞介导的ADCC活性，中国和美国均一直在进行Osemitamab (TST001)的临床试验(NCT05190575、NCT04396821、NCT04495296、NCT5608785/CTR20201281)。美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Osemitamab(TST001)用于治疗胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。
*截至2023年7月26日为止
参考文献
[1]Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin.2021 May;71(3):209-249.
[2]Masanori Terashima, Yoon-Koo Kang, Young-Woo Kim,et al. ATTRACTION-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperativeadjuvant treatment for pathological stage (pStagl) gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ) cancer. 2023ASCO,abstr4000.
[3]Shuqiang Yuan, Run-Cong Nie, Ying Jin, et al. Perioperative PD-1 antibody toripalimab plus SOX or XELOX chemotherapy versus SOX or XELOX alone for locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: Results from a prospective, randomized, open-label, phase II trial.2023ASCO,abstr4001.
[4]Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. 2023 ASCO GI. Abstract LBA292.
[5]Xu Rh, Shitara K, Ajani JA, Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. 2023 ASCO GI. Abstract 405736.
[6]Lin Shen, Dan Liu, Ning Li , et al.Osemitamab in combination with capecitabine and oxaliplatin (CAPOX) as a first line treatment of advanced G/GEJ cancer: Updated data of cohort C from a phase I/IIa, multi-center study (TranStar102/TST001-1002).2023ASCO,abstr4046.
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