具有高分子复杂度（Molecular Complexity）的有机小分子化合物在现代药物研发中扮演着愈加重要的角色。在分子中引入手性季碳来增加分子的三维立体性被认为可以提高活性分子的生物活性和成药性。但受制于高效构建手性季碳方法的缺乏，手性季碳在药物分子设计中的重要性缺乏实验验证。近日，重庆大学药学院张敏课题组在该领域取得进展，为手性季碳的引入提高化合物生物活性或发现新活性的理论提供了有力支持，相关研究成果于近日发表在药物化学权威期刊《药物化学杂志》（J. Med. Chem. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00706）。

（图片来源：J. Med. Chem.）

四氢吡咯是FAD批准的上市药物中常见的杂环骨架之一，其结构中可含多达4个立体中心。与平面结构的吡咯相比，四氢吡咯化合物具有更加丰富多样的取代类型和三维立体结构。亚胺酯与烯烃的不对称1,3-偶极环加成反应是合成手性四氢吡咯化合物的重要方法之一，但已有方法大多适用于0−1个手性季碳的四氢吡咯化合物的合成，适用于多手性季碳的方法缺乏。张敏课题组采用有机催化和金属催化协同的策略，使用该课题发展的膦-酰胺-脲双功能手性配体（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 961）与铜盐的搭配，实现了多取代亚胺酯与多取代硝基烯的不对称1,3-偶极环加成反应，构建了分子结构中含4个连续手性中心和多达2个手性季碳中心的四氢吡咯小分子化合物库。作为有机催化和金属催化协同策略的延伸，该课题组还完成了多类活性生物碱的全合成（Nat. Chem.2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01264-4; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 13105）。

活性研究表明手性季碳中心是该类四氢吡咯化合物抗癌活性的关键因素，含有两个手性季碳的化合物4m活性最强，减少手性季碳的数目则导致化合物活性急剧降低，其对映异构体ent-4m完全丧失生物活性。流式细胞术实验表明化合物4m影响有丝分裂指数并引起细胞周期阻滞。SwissTargetPrediction数据库预测、基因组和蛋白组联合分析等生物信息学研究表明该化合物可作用于有丝分裂过程的关键分子NDC80复合物。作者通过分子对接和全原子分子动力学分析了其作用模式，并通过酶活实验进行了进一步验证。

（图片来源：J. Med. Chem.）

总结

张敏课题组采用有机催化和金属催化协同的策略，实现了含0−2个手性季碳的四氢吡咯分子库的不对称构建。通过系统的生物活性研究和靶点验证，发现了一类干扰有丝分裂过程的抗肿瘤小分子，并证实了手性季碳对该类化合物生物活性的重要性。该研究不仅发现了一类结构新颖的抗癌活性分子，对药物设计引入手性季碳来提升活性也具有一定的借鉴意义。

该研究成果于近日发表在药物化学权威期刊《药物化学杂志》（J. Med. Chem. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00706）。实验工作主要由邱寒月、杜转转和赵燕坤完成，通讯作者为张敏教授。该研究工作得到国家自然科学基金委、重庆市科学技术局和厅市共建中枢神经系统药物四川省重点实验室等机构的资助。

邀稿

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