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HER2阳性晚期胃癌二线治疗或将迎来标准抗HER2治疗方案。

HER2阳性胃癌约占总体胃癌的15%-20%[1]，新型ADC药物T-DXd的出现开启了HER2阳性晚期胃癌的ADC治疗新时代。Ⅱ期DESTINY-Gastric02研究旨在评估T-DXd治疗既往接受过含曲妥珠单抗方案后疾病进展的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌（以下简称胃癌）患者的疗效和安全性。2023年6月14日，该研究全文发表于肿瘤领域顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology，影响因子54.433）。中位随访10.2个月时，独立中心审查委员会（ICR）评估的客观缓解率（ORR）为42%[2]，进一步验证了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗的应用价值，有望成为新的二线标准治疗方案。医学界肿瘤频道特邀中南大学湘雅医院曾珊教授回顾梳理HER2阳性晚期胃癌治疗进展，并深入解读DESTINY-Gastric02研究结果，并展望新进展对系统治疗策略的影响。

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未尽之需，HER2阳性晚期胃癌的治疗选择及生存获益有限

2020年，全球胃癌新发病例108.9万例，居全球癌症发病率第五位；死亡病例76.8万例，居全球癌症死亡率第四位；其中，约43.9%的胃癌新发病例（47.9万例）和48.6%的胃癌致死病例（37.4万例）发生在中国[3]。我国胃癌患者大多数发现时已经处于进展期，总体5年生存率不足仅35.9%[4]，远低于日韩国家，亟需改善。

随着精准医学进入临床，胃癌的分子靶向治疗成为关注的热点方向。HER2又称ERBB2，位于人17号染色体（17q12），通过异源二聚体和酪氨酸激酶自身磷酸化介导信号转导，导致下游通路激活，参与肿瘤细胞的增殖和凋亡。HER2变异形式包括蛋白过表达、基因扩增和突变。研究显示，15%-20%的胃癌患者中存在HER2蛋白过表达或基因扩增（HER2阳性）[1]。ToGA研究证实，曲妥珠单抗联合化疗相比单纯化疗显著延长HER2阳性胃癌患者的中位总生存期（中位OS：13.8个月 vs 11.1个月）[5]，成功验证了HER2可作为胃癌的有效治疗靶点，开启了胃癌抗HER2靶向治疗时代。自此曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗选择。

此后十多年间，单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及传统抗体药物偶联物（ADC）针对HER2阳性胃癌开展了积极探索，然而这些在乳腺癌取得阳性成果的HER2靶向药物未能在胃癌中复制这种成功，在一线进行的Ⅲ期LOGiC（拉帕替尼联合化疗）、Ⅲb期HELOISE研究（高剂量曲妥珠单抗联合化疗）、Ⅲ期JACOB（帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗）；以及在二线开展的Ⅲ期TyTAN（拉帕替尼联合化疗）、Ⅱ/Ⅲ期GATSBY研究（T-DM1）、Ⅱ期T-ACT研究（曲妥珠单抗联合化疗）等研究均以失败告终[6-11]。一线治疗进展后的HER2阳性晚期胃癌患者未能迎来标准抗HER2治疗方案，目前，2023年CSCO胃癌诊疗指南中并无标准抗HER2治疗推荐，Ⅰ级推荐方案以单药化疗抗血管生成药物联合化疗或为主，治疗选择及临床获益均有限[12]。总体而言，HER2阳性晚期胃癌仍存在巨大的未满足需求。

图1. 一线曲妥珠单抗治疗进展后二线治疗的OS汇总（数据源于2022年《CSCO胃癌诊疗指南》）

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冲破迷雾，T-DXd开启胃癌抗HER2治疗的ADC时代

直到新型ADC的出现，胃癌的抗HER2靶向治疗才打破了曲妥珠单抗“独苗”的困境。ADC是由单克隆抗体和细胞毒药物通过连接子偶联组成的靶向生物药剂，其抗体部分可特异性识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原，形成的ADC-抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞内部，然后在溶酶体的降解作用下释放细胞毒药物，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到肿瘤杀伤作用[13]。总体而言，与传统的化疗药物或单抗类药物相比，ADC作为强效细胞毒药物和单克隆抗体的复合物，具有“精准靶向、强效杀伤”的优势，表现出了“1+1＞2”的效果。而德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借独特的设计和优异的临床数据从ADC研发赛道脱颖而出。

图2. ADC药物的结构和作用机制示意图

T-DXd由与曲妥珠单抗一致的抗体、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd和可裂解连接子组成，具备载药活性高且机制独特、药物抗体比（DAR）达到8、可裂解连接子稳定和强效旁观者效应等特点，对HER2异质性肿瘤也能发挥强效抗肿瘤效应[14]。DS8201-A-J101研究的胃癌队列率先证实了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的临床获益，该研究共入组44例患者，予以T-DXd（5.4或6.4mg/kg，静脉滴注，q3w）单药治疗。中位随访5.5个月时，总人群的ORR达43.2%，且中位缓解持续时间（DoR）、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为7.0个月、5.6个月和12.8个月。5.4mg/kg治疗组的ORR为31.6%，中位PFS为4.3个月。6.4mg/kg治疗组的ORR更高，达52.0%，中位PFS为6.4个月[15]。基于此，DESTINY-Gastric系列研究选择6.4mg/kg剂量继续探索T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性。

图3. DS8201-A-J101研究的疗效结果

DESTINY-Gastric01研究则是T-DXd在胃癌领域的首个随机对照研究，纳入了187例日本和韩国HER2阳性晚期胃癌患者，T-DXd组的ORR为51.3%，而化疗组仅为14.3%；DCR分别为85.7%和62.5%；中位OS达12.5个月，显著优于化疗组（8.4个月）；中位PFS分别为5.6个月和3.5个月[16]。基于该研究的卓越疗效，T-DXd成为国际上最早获批HER2阳性晚期胃癌适应证的ADC，开启了胃癌HER2 ADC治疗的新时代。

图4. DESTINY-Gastric01研究的疗效结果

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夯实地位，DESTINY-Gastric02研究再证T-DXd的强效抗肿瘤活性

DESTINY-Gastric02研究是一项开放标签、单臂、Ⅱ期研究，纳入了既往接受过含曲妥珠单抗方案治疗后进展的HER2阳性晚期胃癌患者，评估T-DXd在欧美人群的疗效和安全性[2]。主要纳入标准包括：1）≥18岁，经病理证实不可切除或转移性晚期胃癌；2）含曲妥珠单抗方案一线治疗期间或之后疾病进展，经中心实验室验证为HER2阳性患者（定义为IHC3+或IHC2+/ISH+）；3）ECOG PS评分0或1，左心室射血分数≥50%；4）根据RECIST V1.1评估标准，至少存在一个可测量病灶。

活检样本可以通过本地常规活检或手术从原发性或转移肿瘤部位获取。考虑到HER2表达的异质性，研究方案规定需要进行多次粗针活检（≥2）。主要研究终点为ICR评估的ORR，关键次要终点为PFS，其他次要研究终点包括ICR和研究者评估的OS、研究者评估的PFS、DoR和安全性。

图5. DESTINY-Gastric02研究设计

该研究共入组79例患者，92%的患者既往针对接受过局部晚期或转移性疾病的1线系统治疗，63%的患者ECOG PS为1，94%的患者至少存在2个转移灶，63%的患者基线时存在肝转移。截至2021年4月9日，中位随访5.9个月时，ICR确证的ORR达38%，包括3例CR和27例PR。截至2021年11月8日，10例患者仍在接受治疗，39例患者在完成研究药物治疗后继续抗肿瘤治疗。中位随访时间为10.2个月，ICR确证的ORR为42%，包括4例CR和29例PR。确证的DCR为81.0%，中位DoR为8.1个月，中位应答时间（TTR）为1.4个月。中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月。

图6. DESTINY-Gastric02研究结果

在安全性方面，中位治疗持续时间为4.3个月。任意级别药物相关TEAEs发生率为94.9%，≥3级药物相关TEAEs发生率为30.4%。最常见的TEAEs为恶心（67.1%）、呕吐（44.3%）和疲劳（41.8%）。10%的患者发生与研究药物相关的ILD/肺炎，大部分为1-2级事件，总体可控。

患者报告结局（PRO）是评估患者生活质量的临床常用终点，弥补既往OS、PFS等指标无法全面反映患者治疗体验和临床获益的不足。CDE颁布了相关指导原则，鼓励临床工作者收集PRO数据，实践疗效和生活质量并重。2022年ESMO大会中公布了DESTINY-Gastric02研究的PRO结果，从患者角度展现T-DXd的临床获益。截至2021年4月9日，根据EQ-5D和FACT-Ga（胃癌治疗功能评估量表）量表评估，与基线比较，T-DXd治疗至第7周期时健康相关生活质量（HRQoL）无明显变化[17]。由此说明，T-DXd治疗可维持HER2阳性晚期胃癌患者生活质量。

DESTINY-Gastric02研究的初期分析结果已经证实T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中疗效显著且安全性可靠；延长随访时间的结果分析进一步显示，经T-DXd二线治疗，HER2阳性晚期胃癌患者ORR高达42%、OS突破1年，是目前HER2阳性胃癌二线治疗方案中的最高记录，进一步揭示了T-DXd二线治疗HER2阳性晚期胃癌的广阔前景。

总结与思考

基于DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02研究结果，T-DXd实现了HER2阳性晚期胃癌后线到二线的全覆盖。在受试者分布方面，DESTINY-Gastric01仅纳入亚洲人群，DESTINY-Gastric02研究补充了西方人群样本空白。在基线特征方面，DESTINY-Gastric02研究中ECOG PS评分为1的患者比例也高于DESTINY-Gastric01研究的T-DXd组。肠型胃癌的生存率相比弥漫型胃癌更高（HR=1.405）[18]，DESTINY-Gastric01研究肠型胃癌高达71%，而DESTINY-Gastric02研究仅为24.1%。相对于胃食管结合部癌，胃癌患者的生存结局往往更好[2]，DESTINY-Gastric01研究T-DXd组中胃癌和胃食管结合部癌的分别为86%和14%，而DESTINY-Gastric02研究中分别为34%和66%，综合而言，DESTINY-Gastric02研究入组患者基线情况相对更差。而在≥3级研究药物相关TEAE发生率方面，DESTINY-Gastric01研究T-DXd组为75.2%，DESTINY-Gastric02研究中为30.4%。综合分析两项研究的疗效和安全性结果，建议T-DXd在更早期治疗环境中使用，为患者带来最优获益。

图7. DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02研究患者基线情况汇总

另外，DESTINY-Gastric02研究要求入组患者经多次活检确认HER2阳性状态，而DESTINY-Gastric01研究则基于患者既往或新鲜组织标本确定HER2状态，包括曲妥珠单抗治疗期间/治疗后取样。2023年ASCO大会中公布了一项研究评估T-DXd经治患者的HER2 IHC及ERBB2的NGS检测情况[19]，T-DXd中位治疗时间为9周的7例HER2阳性胃癌患者中，仅1例在治疗后为IHC 0，这在一定程度上表明T-DXd治疗并不明显改变患者的HER2表达状态，提示在T-DXd治疗过程中可能无需多次检测HER2状态。

目前，T-DXd已在日本、美国和欧盟获批胃癌适应证，在2023 NCCN和ASCO以及2022 ESMO指南中，T-DXd均作为唯一推荐用于一线治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌患者。2023年CSCO胃癌诊疗指南也将T-DXd写入注释部分。

  • 2020年9月，日本厚生劳动省（MHLW）批准T-DXd扩展适应症，用于治疗HER2阳性无法切除的晚期或复发胃癌患者（≥3L）；

  • 2021年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准T-DXd用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者（≥2L）；

  • 2022年1年，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）批准T-DXd在欧盟上市，作为单一疗法用于治疗既往接受过曲妥珠单抗为基础的晚期HER2阳性GEJ腺癌成人患者的治疗（≥2L）。

正在进行的DESTINY-Gastric04在接受含曲妥珠单抗方案治疗期间或之后病情进展的HER2阳性晚期胃癌患者中头对头比较T-DXd与雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案的有效性和安全性。 期待其结果能进一步稳固T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的二线治疗地位。 此外，还有许多HER2靶向药物尚在研究中，包括TKI图卡替尼、双特异性抗体ZW25和双抗ADC ZW49等，也可能在HER2阳性胃癌中展现治疗前景，期待更多研究成果的公布进一步丰富HER2阳性晚期胃癌的治疗选择，从而惠及更多患者。

专家简介

曾珊 教授

主任医师，教授，中南大学湘雅医院肿瘤化疗科主任，博士生导师

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专业委员会副主任委员

中华医学会食管癌专委会常委

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专家委员会常委

中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委

中国抗癌协会肿瘤化疗热灌注专业委员会常委

中华医学会肿瘤内科专家委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专家委员会委员

中国医师协会内科医师分会委员

中华医学会胰腺肿瘤学组委员

湖南省医学会恶性肿瘤精准诊疗学组组长

湖南省医学会肿瘤专业委员会胸部肿瘤内科学组副组长

湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员

湖南省抗癌协会肿瘤协作专委会候任主任委员

近10年先后获得国家重大科技专项子项目、国家自然科学基金面上项目、湖南省重点研发计划应用

基础研究专项等各项科研项目资助16项

在《Lancet》、《BMJ》、《Hepatology》、 《Advanced Science》 、《Eur J Cancer》、《Cancer Letters》等杂志发表SCI论文36篇

获湖南省科技进步三等奖和湖南省卫生厅科技进步二等奖各1项

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