降低LDL-C有哪些新疗法？如何选择？ESC总结来了！|ldl|他汀类|医生|安慰剂|胆固醇

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新疗法助力下，患者的LDL-C没有理由不达标！

撰文：妮娜

管理低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）一直是近些年心血管领域的热点，北京时间8月25日，在2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）上，来自土耳其的Hacettepe 大学的Lale Tokgozoglu教授对降LDL-C的新疗法进行了梳理。

Lale Tokgozoglu教授在ESC大会现场带来精彩分享

Lale Tokgozoglu教授表示：“近年来学界对于降低LDL-C的关注太高，让我们没有理由不促进患者LDL-C达标！（We have no excuse to get LDL cholesterol goals）”。那么Lale Tokgozoglu教授都介绍了哪些治疗方法，临床医生应该如何选择呢？

药物1

贝派地酸（Bempedoic Acid）

贝派地酸是一种新型非他汀类药物，与他汀类药物相似的是，贝派地酸也作用于肝脏中的胆固醇合成途径。而与他汀类药物不同的是，贝派地酸抑制的是 ATP-柠檬酸裂解酶（ACL），而ACL位于他汀类药物所抑制的羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG CoA）还原酶上游。Lale Tokgozoglu教授指出，在既往研究中贝派地酸还表现出降低超敏C反应蛋白和提高糖耐量的潜能。

一项对3期研究的汇总分析显示，在接受他汀治疗的冠状动脉粥样硬化（ASCVD）和杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者以及难以耐受他汀治疗的患者中贝派地酸降低LDL-C疗效均显著优于安慰剂。在一项固定剂量组合的3期随机对照研究中，贝派地酸联合依折麦布降低LDL-C的疗效显著优于依折麦布单药、贝派地酸单药和安慰剂。

此外，在另一项针对他汀不耐受患者的研究中，贝派地酸相比安慰剂显著降低患者LDL-C22%，同时降低了13%的4类主要不良心血管事件（MACE）风险（图1），且未增加糖尿病（DM）患病率。Lale Tokgozoglu教授还指出，这项研究是迄今为止纳入他汀不耐受患者样本最多的研究。

图1 贝派地酸在他汀不耐受患者中的疗效

综合现有研究，Lale Tokgozoglu教授总结了贝派地酸的优势：

1）降低心血管（CV）风险；

2）是难以耐受他汀的患者的新选择；

3）不增加糖尿病和肌肉疼痛风险。

同时，Lale Tokgozoglu教授还指出，基于贝派地酸的作用通路来考虑，临床医生在使用它时需要考虑高尿酸血症和痛风的风险。

图2 贝派地酸的优缺点

药物2

PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂的全称是前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型抑制剂，与贝派地酸一样，是近年来备受关注的降LDL-C新药，目前主要有阿利西尤单抗（alirocumab）和依洛尤单抗（evolocumab）两种。

FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究分别使用了阿利西尤单抗和依洛尤单抗。Lale Tokgozoglu教授总结这两项研究结果称：PCSK9抑制剂可显著降低非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-c）52%、降低载脂蛋白B水平49%、降低脂蛋白（a）水平26.9%。与此同时，这两项研究的结果也提示PCSK9抑制剂能够显著降低CV事件风险。

图3 PCSK9抑制剂能够显著降低CV事件风险

通过对FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究中样本人群的回顾，Lale Tokgozoglu教授指出，心血管风险更高的人群相比其他患者更容易在使用PCSK9抑制剂时获益。同时，FOURIER研究的开放标签扩展试验结果也提示，尽早使用PCSK9抑制剂对长期降低CV死亡风险和CV事件具有积极意义；这项开放标签扩展试验还提示PCSK9抑制剂具有良好的长期安全性。

图4 尽早使用PCSK9抑制剂对长期降低CV死亡风险和CV事件具有积极意义

PCSK9抑制剂+他汀是近年来学界非常关注的药物组合。HUYGENS研究显示在他汀方案中添加PCSK9抑制剂可快速降低LDL-C，从而稳定动脉粥样斑块。

总体来看，PCSK9抑制剂的优势在于：

1）显著降低CV事件风险；

2）快速降低LDL-C；

3）长期安全性良好。

美中不足的是，目前PCSK9抑制剂仅有注射剂型。

图5 PCSK9抑制剂的优势与劣势

在ESC2023上，Lale Tokgozoglu教授还提到了口服PCSK9抑制剂ML-0616的最新进展。2b期研究显示ML-0616可显著降低LDL-C水平高达60.9%且耐受性良好。

药物3

英克西兰（inclisiran）

英克西兰是一种小型RNA药物，能够与干细胞中的PCSK9 转运核糖核酸（mRNA）特异性结合，阻断PCSK9的生成。较为颠覆传统的是，英克西兰仅需要每年注射两次就能显著降低LDL-C。

在一级预防队列研究ORION-11中，英克西兰相对安慰剂降低了LDL-C水平43.7%、降低non-HDL-C水平39.5%和载脂蛋白B水平35.8%。ORION-11研究与3期研究的汇总分析均提示，除了注射部位反应外，英克西兰具有良好的安全性。

图6 ORION-11研究的主要重点

一项患者水平分析显示，英克西兰与患者主要心血管事件风险降低26%有关。Lale Tokgozoglu教授指出，尽管这项研究并没有极高的证据等级，但仍显示出了英克西兰在预防CV事件中的潜能。

在为期4年的ORIAN-1研究的开放标签扩展试验中，英克西兰用于高危原发病+ASCVD患者可平均降低LDL-C水平44.2%，仅有3例患者发生严重不良事件（n=370），主要不良反应仅有注射部位反应。

总结来看，英克西兰的主要优势在于：

1）1年仅需2次注射；

2）降低LDL-C水平效果显著；

3）安全性良好；

4）目前已在欧洲地区获批ASCVD或HeFH的一级预防和二级预防。

其劣势也较为明显：

1）对CV结局的影响尚未完全明确；

2）注射部位反应；

3）对于慢性肾病（CKD），充血性心衰（CHF）、肝病患者、妊娠期妇女等特殊人群的安全性尚未完全明确。

图8 英克西兰的优势与劣势

药物4

Evinacumab

在LDL受体低表达的患者，如家族性高胆固醇血症（FH）患者中，大多数降低LDL-C的药物都存在疗效的局限性。Evinacumab是一种全人源血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单抗，通过抑制ANGPTL3功能来降低血浆中的胆固醇水平。于 2021 年 2 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于 2021 年 6 月获得欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗患有纯合子家族遗传性高胆固醇血症（HoFH）的成年和青少年患者（≥12 岁）。

3期研究ELIPSE显示，采用标准剂量Evinacumab治疗4周可显著降低FH患者的LDL-C水平达47%，降低载脂蛋白B水平40%，且无重大安全性事件。

图9 Evinacumab显著降低FH患者的LDL-C水平

药物5

CETP通路的新成员——Obicetrapib

Obicetrapib 是一种新型选择性血浆糖蛋白胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，现有研究显示Obicetrapib可有效降低LDL-C水平63%。Lale Tokgozoglu教授表示，这一药物是CEPT通路中目前为止降LDL-C效果最为明显的抑制剂。

图10 Obicetrapib可有效降低LDL-C水平

总结

新药这么多，临床医生如何选择？

医学界在现场

不得不说，近年来降低LDL-C的治疗药物已经多到让人应接不暇的程度，面对这些新药，临床医生该如何选择？

医学界在现场

降低LDL-C的目标又应该如何设定呢？Lale Tokgozoglu教授在演讲的最后为线上和线下的参会者提供了思路，她总结了不同主流治疗药物/剂量降低LDL-C的效果（表1），同时为临床医生提供了3条药物选择建议：