细胞疗法常常被描述为一种更具根本变革性的癌症治疗方式。随着科技的进步，这种治疗方法的发展日新月异，包括 CAR-T、CAR-NK、CAR-M和CAR-Treg 等等。
其中，CAR-T 细胞治疗在领域内研究进展更多，产业化也更成熟，截至目前全球已经有 8 款 CAR-T 细胞治疗获批上市。不过，与 T 细胞相比，NK 细胞（natural killer cell，自然杀伤细胞）是机体重要的先天免疫细胞，无需预敏即可杀伤肿瘤细胞。凭借着这些特点以及 NK 细胞疗法研究进展的加速，CAR-NK 被视为继 CAR-T 之后最令人期待的工程细胞疗法之一。
CAR-T 细胞疗法的创始人之一Carl June博士也曾公开表示，看好 CAR-NK 细胞疗法在肿瘤免疫治疗中的发展潜力。
“我见证了 CAR-T 疗法的快速发展，但是也看到了这种治疗方式的局限性。在这一过程中，我逐渐意识到了 NK 细胞作为 CAR 改造的效应细胞在安全性、标准化和模块化上具有更多优势，可能会在癌症治疗中有更大潜力。我们决定不断创新，针对临床迫切需求开发创新型 CAR-NK 细胞，以为更多癌症患者带来减缓甚至治愈的希望。”阿思科力创始人兼董事长李华顺博士说。
▲图 | 李华顺博士（来源：受访者提供）
李华顺在中国上海第二军医大学完成学士学位，在美国约翰霍普金斯大学医学院做访问学者，后续在美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院解剖与神经生物学系获得博士学位，博导为饶毅教授。2007 年，李华顺回国创建四川大学华西发育干细胞研究所，2013 年创建同济大学医学院上海东方医院干细胞转化医学中心，并于 2013 年创办阿思科力。
这是一家专注开发“现货型”CAR-NK 细胞治疗的生物技术公司，其已经搭建了通用型 CAR-NK、异体 NK/CAR-NK 和 mRNA-LNP 三大技术平台，布局了 5 条在研管线。其中研发重点是靶向原创型靶点 ROBO1 的 CAR-NK 细胞药物，最快的管线正处于临床申报阶段。目前，该公司正处于新一轮融资阶段，计划用于推进管线 IND 申报工作以及后续的临床试验。
瞄准“现货”CAR-NK，已开发 5 条管线，计划5年内推进 2-3 个项目进临床
2013 年，Science杂志评选出“年度十大科学突破排行榜”，肿瘤免疫细胞治疗 CAR-T 高居榜首。后续，CAR-T 疗法发展成为近年来最有前景的细胞免疫疗法之一，这项技术已经实现了商业化，并成功应用于治疗多种血液恶性肿瘤。
“在当时的阶段，CAR-T 在个体化肿瘤免疫治疗方面取得了重大的进展，领域内确实看到了细胞疗法在肿瘤治疗上的新希望。但是，我们也认识到，个体化肿瘤免疫治疗存在多方面的挑战，包括个体化产品很难标准化、批量化生产和质控；个体化定制需要病人有一定时间的等待期，不利于疾病及时治疗；个体化定制的产品生产成本较高，价格昂贵，普通老百姓负担不起等。针对这些问题，我们认为开发广谱现货型药物是解决个性化问题的必经之路。而 NK 细胞可以直接识别并杀伤肿瘤细胞，对 HLA 选择少得多，几乎不会引起 GvHD 反应，更为安全，也更适合开发现货型疗法。”李华顺说。
2013 年，在从事多年细胞治疗基础和转化研究之后，李华顺在苏州生物纳米园创办阿思科力，专注于开发肿瘤免疫治疗细胞药物“现货型”CAR-NK 疗法。
李华顺坦言，CAR-NK 细胞疗法是一种新型免疫细胞治疗方法，可以利用自然杀伤细胞通过 CAR 的改造来识别和攻击癌细胞。在开发 CAR-NK 细胞疗法时，公司在科学、技术以及生产工艺等方面进行了探索并已取得了重要的进展，包括如何有效地提高 CAR-NK 细胞的抗肿瘤活性，如何确保 CAR-NK 细胞的安全性和稳定性，如何实现大规模生产并降低治疗成本等等。这些工作在提高 CAR-NK 细胞的抗肿瘤活性、提高产品安全性、识别肿瘤标志物、实现规模化生产并降低治疗成本等方面具有非常重要的作用。
公开资料显示，现阶段，该公司已经搭建了完善的免疫细胞治疗研发生产体系，包括通用型 CAR-NK、异体 NK/CAR-NK 和 mRNA-LNP 三大技术平台，涵盖抗体筛选和表达鉴定、综合 NK 细胞生物学特性、CAR 结构设计、CRISPR/Cas 基因编辑、非病毒载体基因递送、细胞规模化生产及质量检验放行等核心技术。
基于三大技术平台，该公司布局了 5 条产品管线，适应症包括实体瘤和血液瘤。据李华顺透露，该公司的首发管线现在正处于临床申报阶段，该管线是一款靶向 ROBO1 的“现货”CAR-NK 细胞疗法，ROBO1 是一个针对 CAR-NK 细胞药物的创新型靶点。1999 年，李华顺发现了 CAR-NK 的靶点 ROBO1，并在全球第一个阐明了 ROBO1 在迁移细胞中的导向分子机制，该靶点在 80% 的实体瘤上高表达。
李华顺继续指出，除了首发管线之外，第二和第三条产品管线即将启动 CMC，第四和第五条产品管线已经完成了概念验证。公司的第二条和第三条产品管线具有更高的安全性和有效性，在血液瘤治疗上达到 90% 的抑瘤率；第四条产品管线在肺癌动物模型的抑瘤率达到 80%。
“目前，我们正在推进 5 个现货 CAR-NK 产品管线，希望 3-5 内推进 2-3 款产品进入临床阶段。”李华顺补充道。
“CAR-NK 正处于快速发展阶段”
细胞疗法已逐渐成为治疗许多疾病的重要手段之一，其中一些细胞疗法已经得到了广泛应用。比方说，CAR-T 细胞疗法用于治疗癌症，干细胞治疗心血管疾病和退行性疾病等。
“总的来说，细胞疗法已经成为一种变革现代医学的方法，在未来的发展中将有更广泛的应用前景。不限于 CAR-T、干细胞等，工程化细胞类型正在多样化、丰富化，包括 CAR-NK、CAR-M、CAR-Treg 等。CAR-NK 细胞会是其中攻克实体瘤、感染性疾病和免疫疾病等的一张'王牌'。”
NK 细胞是人体抗击癌细胞和病毒的第一道防线，主要分布在人体的血液、肝、脾、骨髓等部位。它具有细胞毒性效应，能自发杀伤肿瘤细胞和病原体，并参与机体的抗肿瘤免疫监视和免疫应答。MD 安德森癌症中心的免疫治疗专家 Katy Rezvani 博士曾表示，NK 细胞疗法是集功效、安全性和相对易用性为一体的理想细胞疗法。
20 世纪 90 年代，第一个自体 NK 细胞疗法问世，由此打开了 NK 细胞疗法治疗疾病的大门。后续，随着基础研究和工程化技术的进步，通过基因工程修饰，加上特异性 CAR 结构的自体和通用型 CAR- NK 细胞疗法得以快速发展。
（来源：Biomarker Research）
多项研究表明，CAR-NK 细胞在治疗肿瘤方面表现出良好的治疗效果，并且具有较好的安全性。目前，CAR-NK 细胞相关的多项临床试验正在进行中，这些结果为 CAR-NK 细胞的临床应用提供重要参考。
海外 CAR-NK 领域的产业化先行者 NantKwest、Fate 等公司的进展也为 CAR-NK 的临床治疗效果、开发技术以及生产工艺提供了更多思考以及经验。比如，在产业化方面，还面临许多需要优化和解决的问题，包括 CAR-NK 细胞的生产标准化和质量标准的建立，规模化生产以及成本的问题等。
“回顾整个发展历程，在我看来，CAR-NK 细胞领域正处于快速发展阶段。现阶段，很多公司和研究机构正在进行多项 CAR-NK 细胞的研究和临床试验，这些进一步推动了领域的进步。”李华顺说。
李华顺进一步指出，相比 CAR-T 细胞而言，CAR-NK 领域的主要机遇就在于其具有更低的关联风险、更高的操作性和更低的生产成本。不过，增加 CAR-NK 细胞在体内的存活率，同时增强其活性，依然是该领域面临的主要挑战。如何解决 CAR-NK 细胞制备和生产技术的瓶颈也是领域发展中的重要挑战。未来，CAR-NK 领域的重点突破方向在于提高治疗效果、提高安全性、增加 CAR-NK 的识别能力、以及更好地实现 CAR-NK 的规模化生产等。随着技术的不断发展和创新，相信细胞疗法和 CAR-NK 领域的前景将会越来越广阔。
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