Nat Med: 发现更好的AD中tau缠结病理学的生物标志物，助力AD诊断|csf|tau|生物标志物|病理学|蛋白

不溶性tau聚合是阿尔茨海默氏症的特征之一。因此，需要成本效益且易获取的生物标志物来支持药物研发和诊断。近日，Oskar Hansson & Randall J. Bateman等人研究发现MTBR-tau243，脑脊液中的tau片段，是一种特定生物标志物，与认知功能最相关，与其他磷酸化tau指标相比具有更高的预测性。与CSF p-tau不同，MTBR-tau243随不溶性tau增加而上升。因此，CSF MTBR-tau243可用于干预试验和患者诊断，建议修订A/T/(N)标准，将其作为不溶性tau的代表。

他们的成果发表在最新一期的Nature Medicine杂志上，名为“CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer’s disease”

阿尔茨海默病（AD）研究需可靠tau生物标志物。Tau-PET揭示大脑中不溶性tau，是AD预后标志物。然而，它昂贵且有限。流体生物标志物虽易得，但与斑块有关，不反映tau聚集体。MTBR-tau243被提出作为新的CSF标志物，与tau-PET相关性高，有望提高AD评估。联合多个标志物可预测tau-PET和认知障碍。

1.参与者的特点

BioFINDER-2队448人，多数认知障碍（281人，63%），分为四组：81 CU-、79 CU+、90 MCI+、102 AD+、96非AD。平均年龄70.9±8.4岁，221女性，258携APOE ε4。Knight ADRC队219人，大多无认知障碍（171人，78%），分为四组：83 CU-、88 CU+、35轻AD和13 AD+。平均年龄71.2±6.6岁，112女性，96携APOE ε4。两队列测CSF生物标志物，包括MTBR-tau243和磷酸化tau残基。MTBR-tau243在非AD tauo病未增，显示AD相关tau特异性。CU+与CU- MTBR-tau243无显著差异。两高MTBR-tau243异常值为MAPT R406W突变携带者，淀粉样蛋白阴性但tau-PET阳性。

2.脑脊液标记物与淀粉样蛋白或tau测量值之间的联系

研究使用线性回归模型，调整了年龄和性别，评估了CSF中多个蛋白质标志物（如pT217/T217和MTBR-tau243）与淀粉样蛋白PET和tau-PET的关系（图1）。结果发现，pT217在淀粉样蛋白PET方面具有很高的相关性，而MTBR-tau243在tau-PET方面具有更强的相关性。此外，pT217与CSF Aβ42/40的相关性也最强，而MTBR-tau243与之相关性较低。对于不同的Braak区域，MTBR-tau243与淀粉样蛋白PET的相关性最高。

图1. 脑脊液生物标志物与淀粉样蛋白PET和tau-PET之间的联系

3.由淀粉样蛋白和tau病理解释的生物标志物变异

作者对淀粉样蛋白和tau病理在CSF生物标志物中的变异比例进行了评估。在BioFINDER-2队列中，淀粉样蛋白-PET更好地解释了CSF pT217/T217水平的变异（图2）。CSF pT231/T231和pT181/T181也由Aβ病理更好地解释。CSF MTBR-tau243浓度的变异更多地受tau病理解释。tau和淀粉样蛋白对CSF pT205/T205的贡献相似。在Knight ADRC队列中观察到类似趋势，尽管CSF生物标志物与Aβ病理学相关性更大。CSF Aβ42/40比tau-PET更好地解释了CSF pT217/T217水平。CSF Aβ42/40仍然是与CSF pT231/T231和pT181/T181最相关的因素。tau病理学仍然是解释MTBR-tau243水平差异的主要因素。对于pT205/T205，主要贡献者是tau病理学，尽管在Knight ADRC中差异不显著。

图2. 由淀粉样蛋白-PET和tau-PET解释的脑脊液生物标志物水平的变化比例

4.CSF生物标志物的纵向变化

BioFINDER-2队列使用纵向数据研究淀粉样蛋白（A）和tau（T）病理状态（+和-）对脑脊液生物标志物的影响。采用双向Wilcoxon测试和线性混合模型，考察不同组（A−/T−、A+/T−和A+/T+）的脑脊液变化轨迹，当时间相互作用显著时。淀粉样蛋白状态依据CSF Aβ42/40水平，tau则根据tau-PET测量分化。结果表明，CSF中pT217/T217、pT181/T181和pT231/T231在A+T-组增长最快，而pT205/T205和MTBR-tau243在A+T+组增长最快（图3）。CSF MTBR-tau243尤其能反映tau-PET阳性个体的AD进展。淀粉样蛋白PET验证了这些结果。

图3. 纵向脑脊液生物标志物随基线淀粉样蛋白和tau状态而变化

5. CSF和PET生物标志物与MMSE评分的关联

作者研究了脑脊液和PET生物标志物与常见痴呆症评估（MMSE）的关联。两个队列的参与者使用根据年龄、性别和教育水平进行调整的线性回归模型进行了评估。研究发现，MTBR-tau243与MMSE分数显著相关，不论是在所有参与者中，还是在淀粉样蛋白阳性参与者中（图4）。这些关联强于pT217/T217，尤其在淀粉样蛋白阳性参与者中。然而，与CSF生物标志物相比，tau-PET与MMSE相关性更高。

图4. CSF生物标志物和MMSE之间的联系

总结

这些研究结果证实CSF MTBR-tau243可有效反映AD后期tau病理学变化，关联临床和认知症状。建议将其纳入AD病理学和A/T/(N)标准，替代p-tau测量。MTBR-tau243适用于评估AD tauopathy和追踪非淀粉样蛋白药物治疗效果。与淀粉样变化不同，CSF MTBR-tau243可确认AD tau病理学，提高AD生物标志物诊断准确性，有助于新疗法开发。