免疫疗法是当今治疗肿瘤的主要手段之一。围绕肿瘤免疫治疗的技术路线，一种是抑制肿瘤细胞的免疫检查点，还有一种是增强 T 细胞对肿瘤细胞的攻击。
比如，广为熟知的 PD-1 单克隆抗体通过抑制肿瘤细胞中的免疫检查点从而阻止其逃脱免疫细胞的攻击，目前的 PD-1 市场俨然已成“红海”；业界同时也在探索开发基于共刺激分子的免疫疗法，其作用机制与 PD-1 相反，主要通过刺激 T 细胞来加强对肿瘤细胞的攻击，其中 4-1BB 是一种重要的共刺激分子，先前大量研究也验证了 4-1BB 靶向抗体在肿瘤免疫中的治疗潜力。
现阶段，围绕 4-1BB 分子，国内有数家公司正在研发单克隆抗体以及双/多特异性抗体等，其中一些药物已经进入早期临床试验阶段。作为一家专注于肿瘤免疫治疗激动抗体研发的公司，北京免疫方舟医药科技有限公司（以下简称免疫方舟）开发的靶向 4-1BB 和 CD40 的双特异性抗体药物已获临床批件，并在临床试验中表现出较好的安全性和疗效。
（来源：公司官网）
近日，生辉采访到免疫方舟公司创始人、董事长兼 CEO高新博士，她围绕公司业务布局、在研管线、发展规划以及肿瘤免疫调节激动剂疗法的历史、现状和前景等多个方面进行了分享解读。
高新本科毕业于吉林大学分子生物学专业，硕士毕业于军事医学科学院基因工程专业。读博期间她师从章扬培教授，研究方向主要围绕重组蛋白，并开展一系列技术成果向产业转化方面的研究。
2012 年，高新入职蛋白质药物国家工程研究中心，从事蛋白质药物的开发。一次参观学习的机会让她见证了君实生物 PD-1 药物（特瑞普利单抗）从 0 到 1 诞生的过程，自此，她心中埋下了自主创业的种子。随后的数年间，她目睹了 PD-1 在临床应用中所取得的巨大成功，而身边亲友的离世更是让她深受触动，在多方面因素的推动下，最终她决定围绕免疫调节抗体开发领域创业。
2017 年，免疫方舟成立了。“如今 PD-1 单抗已经非常成熟了，而除了 PD-1 之外其实还有很多领域值得深入探索，比如激动性抗体领域。”高新说道，“开发更为有效的肿瘤免疫调节抗体来挽救更多患者生命，这是我们创立免疫方舟的初衷，同时也是愿景。”
▲图｜免疫方舟创始人、董事长兼 CEO 高新博士（来源：受访者）
布局多条产品管线，单药临床试验疗效显著
据介绍，免疫方舟由高新博士和王敏博士在美国丹佛联合创立，而后将公司落地中国。“从成立之初，我们就致力于成为一家科研驱动型公司。”高新说道，“其实，我们享受了很多前人的研究成果，比如近年来以 PD-1 为代表的肿瘤免疫治疗的发展，产业端的发展反向推动了基础研究的发展，涌现出很多机制研究的课题、论文，以及技术专利等，这些都是我们重点挖掘的线索，结合我们公司的技术平台进行概念验证，进而实现高效的技术转化。”
谈及免疫方舟的业务布局，高新表示，“现阶段，我们专注于肿瘤免疫激动抗体领域，肿瘤免疫激动抗体常见的比如 4-1BB、CD40、OX40 等，公司在研产品管线也都围绕这一领域进行规划；中长期，我们计划把当前在研药物管线推进到临床试验阶段以及后续的上市等，加速药物的商业化进程，早日造福患者。”她介绍道。
公司在发展过程中也必然面临来自多个方面的挑战。“比如，为了应对行业周期，我们在成立早期也布局了风险抵抗，其实，免疫方舟成立第二年就已经开始 License out 产品并获得了里程碑收入，并且公司前期的发展大都依靠里程碑收入来支撑的。”她说道。
“再比如，技术研发层面。作为应对，在硬件方面，我们建立了一系列技术平台，并且免疫方舟也是国内为数不多的在成立早期就投入大量硬件设施建设技术研发平台的公司；在软件方面，免疫方舟同步开发了一套专属的数字管理体系，比如实验记录系统、项目管理系统等。”她介绍说，“总的来说，面对这些挑战，我们的策略是，对内深耕夯实内功、对外开展广泛合作。”
▲图｜免疫方舟药物管线（来源：公司官网）
据介绍，围绕肿瘤免疫激动抗体药物的研发、概念验证以及临床转化，免疫方舟在研的 10 条药物管线中有 2 款药物已经在临床取得不错的疗效。
“其中，一款是 4-1BB 激动剂抗体（Sytalizumab），目前正在国内开展 1b 期临床试验研究阶段。”她说道，“在今年 6 月的 ASCO 会议上，我们通过 Poster 形式报告了这款药物 1a 期临床试验数据，其在临床 1 期的剂量爬坡阶段单药治疗就观察到了患者达到 PR 的疗效。”
“肿瘤免疫激动抗体大都采用联合用药进行治疗，单药有效性表现较好的寥寥无几，但若想提高联合用药的有效性，单药的有效性是基石。”她指出。
4-1BB（又称 CD137）是一种激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子，其主要在抗原活化后的 T 细胞上表达，受 4-1BB 配体（4-1BBL）调控激活，通过下游信号通路产生共刺激信号诱导 CD4+和 CD8+T 细胞的增殖和活性，增强免疫功能。
“另一款是 CTLA-4 非阻断型单抗 5E3，拥有比较好的肿瘤内 Treg 清除效果，目前正处于剂量爬坡阶段。首个剂量中，3 例患者都获得疾病稳定控制，其中 1 例末期患者的存活期已经超过 1 年，单药疗效也表现不错。”她介绍说。
▲图｜IMB071703 作用机制示意（来源：公司官网）
“IMB071703 抗肿瘤激动剂是一个靶向 4-1BB 和 CD40 的双抗，这是免疫方舟自主开展临床试验的一款抗肿瘤 1 类生物药，其采用肿瘤内注射给药，半衰期较短（约 1-2 个小时）。”她表示。
传统的双抗是将肿瘤细胞和 T 细胞衔接起来形成免疫突触，进而实现 T 细胞对肿瘤细胞的直接杀伤。“与之不同，IMB071703 采用创新的分子结构设计，一端靶向 CD40，另一端靶向 T 细胞上的 4-1BB。CD40 是抗原呈递细胞（APC）上最关键的靶点，通过 CD40 和 4-1BB 把 APC和 T 细胞衔接起来，模拟APC与 T 细胞间的免疫突触，激活双信号通路从而刺激特异性T细胞活化并实现瘤杀伤作用。”她介绍说。
“多数免疫治疗机制更关注能够直接杀伤肿瘤细胞的 CD8+T 细胞，然而若是没有 CD4+T 细胞的辅助，CD8+T 细胞的杀伤效果会大打折扣。”她指出，“所以，我们设计了 IMB071703 双特异性抗体，其在很大程度上相当于是借助于 CD4+T 细胞的活化来促进肿瘤免疫的过程，同时独特的结构设计也能够避免 Fc（抗体可结晶片段）引起的毒副作用。”
▲图｜IMB071703 获国家药品监督管理局药品审评中心受理审批（来源：CDE官网）
“临床前试验数据显示，药物注射后短时间内特异性 T 细胞的活化数量从数千个增长至数百万个，实现了两个数量级的提升。”她介绍道，“去年 8 月，我们取得了 IMB071703 临床批件并在年底正式启动临床试验，今年 2 月初，完成了首例患者给药，目前，这款药物已经完成了两个剂量爬坡，安全性表现不错，并且已经展现出有效性的趋势。”
“通常情况下，传统抗体药物活化的 T 细胞中约有 90% 是非特异性的，它们并不发挥杀伤肿瘤细胞的效果，为了克服这个痛点，我们引入两个靶点进而实现特异性 T 细胞的活化，能够高效地识别和杀伤肿瘤细胞。因此，IMB071703 在肿瘤免疫，尤其是肿瘤疫苗方面具有较大潜力。”她指出。
▲图｜免疫方舟技术平台（来源：公司官网）
谈及免疫方舟的核心竞争力，在高新看来，“一方面，我们是一个科研驱动型的生物医药公司，基于大量科学机制来建立药物发现的筛选模型，这也是免疫方舟比较明显的特征之一；另一方面，我们也是一个平台型公司，免疫方舟目前已经构建起双/多特异性抗体平台、高通量功能筛选平台，以及基于人源化小鼠模型的体内药效评估平台等等，能够在临床前研究中实现高效筛选，大幅提高临床转化成功率。”她表示。
“除此之外，免疫方舟还拥有比较开放的业务合作模式，合作可以在药物开发过程中的任何阶段。比如，在开发 CD3 双抗药物分子时，我们曾委托第三方定制开发专属的 CD3 全亚基人源化小鼠模型，后来将此小鼠的商业化开发权授予中美冠科。”她介绍说，“科研驱动、平台型，以及广泛的业务合作，我觉得这是免疫方舟保持竞争力的三个核心要素。”她总结道。
“现阶段，免疫方舟也存在一些不足之处需要完善，比如，我们临床试验能力还有待进一步强化。”她指出，“为此，今年我们已经组建了临床研究团队，同时也在招募临床肿瘤学领域的资深专家的加盟，来补足免疫方舟的短板。”
聚焦免疫激动抗体开发寻求融资及广泛合作
2017 年，免疫方舟成立之初，肿瘤免疫激动抗体领域比较冷门，从 2019 年开始这个领域开始升温并逐渐变得火热起来，国内外涌现出很多公司从事肿瘤免疫激动抗体药物的研发。“比如针对 4-1BB 靶点，其作用机制还存在很多未知并有待进一步探索，而各家的药物产品也大都是按照自己的研究和理解进行开发的。”高新表示。
据介绍，由于肿瘤免疫激动抗体存在较大的毒性问题，所以前期各家药物开发企业开展临床试验比较谨慎，如今随着研究的不断深入，围绕激动抗体的研究拓展到剂量、亲和力，以及结合表位等，4-1BB 靶点的神秘面纱被逐渐揭开，药物开发企业掌握的信息量也越来越多，并提出更多新的开发策略。
“就现阶段而言，肿瘤免疫激动抗体的安全性问题已经在很大程度上得到解决，目前这个赛道的竞争主要围绕如何提高药物有效性方面。”高新指出。
▲图｜免疫方舟发展历程（来源：公司官网）
PD-1 在肿瘤免疫治疗中取得的成功业界有目共睹，如今业界也迫切希望能够开发出媲美 PD-1 的抗体药物。“以我们开发的 CTLA-4 非阻断型单抗 5E3 为例，现阶段CTLA-4抗体在临床方面由于毒性问题导致很多患者不耐受，后期一旦解决了安全性问题，它将拥有非常广阔的应用空间，完全可以媲美 PD-1 单抗。”高新介绍道，“PD-1 只是肿瘤免疫治疗时代初期阶段的一个代表，肿瘤免疫疗法以 PD-1 而起，但绝不会以 PD-1 而止。”她指出。
纵观肿瘤免疫治疗发展历程，其最早可以追溯到上世纪八十年代白细胞介素-2（IL-2）的获批上市，而真正兴起并引起全世界关注，是近二三十年的事情，尤其是 PD-1 的崛起。2013 年，Science 把肿瘤免疫治疗评选为年度十大科学突破之首。
“那个时期，PD-1 正处于批准上市的阶段，在临床上，相较于传统的手术、放化疗等治疗方法，肿瘤免疫疗法能够实现接近治愈，堪称一种颠覆性的治疗手段。”她说道，“然而，自此之后的近十年来，肿瘤免疫疗法的发展其实并没有像业界所期望的那么迅速。”
“肿瘤在治疗过程中，如若不与免疫系统相结合，可能会出现复发、耐药等。免疫系统如何调动，以及如何调动到最强大，这不是依靠 PD-1 能够解决的，在抗原呈递、T 细胞活化，以及 T 细胞进入肿瘤中发挥作用，这些环节中存在很多可以切入的点。”高新说道，“自免疫方舟成立之初，我们就选择了肿瘤免疫激动抗体这条道路并将坚定不移地走下去，同时我们也坚信肿瘤免疫未来的发展前景是非常广阔的。”
“相较于前几年肿瘤免疫激动抗体领域的火热，现在已经沉寂下来，竞争不再激烈，但是我们依然还是比较看好这个领域，而最终能否成功的关键其实在于哪家公司能够坚持到最后并开发出独具特色的产品。”她补充道。
（来源：公司官网）
融资方面，免疫方舟自成立以来共开展了两轮融资。“其实，公司运营的大部分资金主要来自于 License out 产品获得的里程碑收入，临床前的研发也主要依靠里程碑收入来支撑，基于广泛合作实现稳定的现金流保障，融资资金则主要用于临床试验。”她介绍说。
“鉴于临床试验阶段对于资金的需求量较大，因此我们未来的融资将会是一个长期、持续的状态，与此同时我们也在寻求广泛的合作伙伴。”她表示。
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