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聚焦CLL有限周期治疗模式下的策略优化。
第31届欧洲血液学会（EHA）年会上，一场关于“固定周期（FD）vs微小残留病（MRD）指导治疗”的专题辩论引发了广泛关注，MRD指导策略以57.33%的支持率获得认可。这场治疗模式的交锋折射出了当前慢性淋巴细胞白血病（CLL）临床治疗领域的一个关键命题：有限周期治疗已获临床认可，如何为患者确定合适的停药时机，成为临床决策的核心挑战。MRD正是回答这一问题的关键——从预后标志物到治疗决策的“导航仪”，MRD不仅代表着深度缓解的终点，还成为个体化停药决策的起点。
在此背景下，如何让更多患者更快、更深地实现MRD阴性，尤其是高危人群，已成为优化CLL有限周期治疗策略的重要方向。
固定周期治疗：已确立的基石与时长之问
在BTK抑制剂（BTKi）持续治疗为CLL患者带来明确疾病控制与生存获益的同时，固定周期模式通过预设治疗时长诱导深度缓解，并以此作为停药标准，为患者争取到了宝贵的“治疗假期”。CLL14及CLL13/GAIA研究奠定了这一模式的证据基石——前者在unfit人群中证实12个月VO方案的中位无进展生存期（PFS）达76.2个月；后者则在fit人群中验证了VO方案较免疫化疗的PFS优势（5年PFS率69.8% vs 50.7%） [1,2]。
CLL17研究进一步证实，在初治CLL患者中，BTKi联合BCL-2抑制剂（BCL-2i）的固定疗程方案（IV方案，伊布替尼+维奈克拉）与持续伊布替尼单药治疗相比，均达到了预设的非劣效性标准（HR 0.84） [3] 。
这一模式的核心优势在于标准化与可执行性：固定周期方案具备清晰的治疗框架，便于患者接受和临床管理，尤其适合预后良好、无复杂基因异常的普通患者。然而，面对CLL的异质性与患者个体化特征等差异，统一的固定时长是否足以覆盖所有患者的个体需求？CLL17研究的亚组分析显示，在携带del(17p)/TP53突变的高危患者中，固定疗程IV方案的3年PFS率为69.0%，而无高危因素患者为80.1% [3] 。这提示，以统一时长定义停药，可能无法为每一位患者实现最优的疗效与安全性平衡。
MRD指导策略：从预后标志物到精准治疗的“导航仪”
固定周期的局限性催生了对更个体化停药策略的探索。作为量化“疗效深度”的核心标尺，MRD降至不可检测（uMRD）意味着患者体内残留的肿瘤细胞极低，为实现长期无治疗缓解奠定了分子学基础。荟萃分析显示，达uMRD的患者24个月PFS率明显优于MRD可检测者（91.9% vs 75.3%），疾病进展或死亡风险降低72% [4] 。由此，动态监测MRD可将“缓解深度”转化为临床决策的依据——判断是否足以安全停药、继续治疗，或及时重启治疗。
图1 MRD水平的冰山示意图
FLAIR研究作为首个有限周期治疗较BTKi持续治疗优效性研究为MRD指导策略提供了迄今最高级别的证据支持。该研究采用MRD指导的IV方案——至少接受2年联合治疗，若达到uMRD则停药，若MRD复阳则重启治疗（不计为PFS事件）——相比持续伊布替尼治疗，进展或死亡风险降低71%（HR 0.29）；相比FCR方案，风险降低87%（HR 0.13） [5] 。
更重要的是，在FLAIR研究中，TP53突变患者接受MRD指导的IV方案后，5年PFS率达100%，而伊布替尼单药组仅为70%（p=0.04），FCR组为62.3%（p=0.009） [6] 。这提示MRD指导策略能够有效克服TP53突变等高危因素带来的不良预后。但该方案的治疗持续时间达2-6年 [7] ，这一“有限治疗”的边界也引发了一些质疑。
SEQUOIA研究的Arm D采用了严格的MRD指导停药标准——达到CR/CRi且两次间隔≥12周的外周血（PB）和骨髓（BM）均达uMRD。结果显示，ZV方案（泽布替尼+维奈克拉）即使在伴有del(17p)和/或TP53突变等高危初治CLL/SLL患者中依然展现了显著疗效，ORR高达99%，且24个月和36个月的无进展生存（PFS）率分别高达94%和88% [8] 。
基于这些证据，2026年NCCN指南v2已将MRD指导策略正式纳入伴del(17p)/TP53突变高危CLL患者的一线治疗推荐，而对于不合并的患者推荐固定周期治疗，体现MRD指导对于高危患者指导的未来潜力。这表明，根据当下证据MRD是可靠的预后标志物，未来更有可能指导治疗决策的动态导航工具，尤其对于17p-/TP53突变等高危患者，其疾病侵袭性强、对固定方案的应答差异大，MRD指导模式可以更好地适应其异质性的治疗需求——若初始治疗后达到深度缓解，可考虑降阶梯治疗以降低长期用药的毒性；若未达深度缓解或出现分子学进展，则及时强化治疗；治疗结束后的持续监测还可在临床进展前早期识别复发迹象。
破局之力：以更优的核心药物突破缓解新高度
无论选择固定周期还是MRD指导策略，实现深度缓解是有限周期治疗的核心目标，持续探索最优治疗时长是重要方向。而uMRD与更优的长期PFS之间明确相关，是通往长期无治疗生存的关键门槛。在有限期联合方案中，优化药物组合是另一重要探索方向，BTKi或BCL-2i的骨架直接决定了疾病控制的深度与持久性。因此，优化核心药物组合，成为突破治疗瓶颈、提升uMRD率的关键路径。
在BTKi中，泽布替尼已在SEQUOIA研究中展现出持续治疗CLL的强劲PFS数据——中位随访61.2个月时，中位PFS仍未达到，6年PFS率达74%，并在高危患者中维持了72.2%的5年PFS率[9,10]。这一数据不仅奠定了泽布替尼作为单药持续治疗的基石地位，也为联合方案的疗效提供了坚实的骨架支撑。
索托克拉作为新一代BCL-2i，体外研究显示其药理效力约为维奈克拉的14倍[11]。与泽布替尼联合时，两者通过同时阻断BCR信号通路和BCL-2介导的抗凋亡通路，实现双靶点的深度协同。本届EHA会上公布的最新数据显示，泽布替尼联合索托克拉（ZS）方案在初治CLL中的总缓解率（ORR）达100%，59.5%的患者达到CR；第96周uMRD4率达98.2%；即便在携带TP53突变/del(17p)的高危患者中也达到92.9%，IGHV未突变亚组则达到96.8%。尤为关键的是，从治疗启动至达到uMRD4的中位时间仅4.5个月，所有达到uMRD4的患者均未出现MRD复阳 [12] 。
图2 BGB-11417-101研究突变亚组的uMRD4率
在此之前，索托克拉联合奥妥珠单抗（SO）方案已在复发/难治性CLL中展示出了令人惊喜的深度缓解能力：ORR可达94%，CR/CRi率达40%；第15周期时，可评估患者的uMRD5（<10-5）率达100%，其中91%达到uMRD6（<10-6），这是目前CLL有限治疗领域公开报道的最深缓解。所有患者均按固定周期方案终止治疗，中位停药时间7.2个月，持续缓解状态未见逆转 [13] 。
图3 SO方案治疗15周期时的uMRD率
ZS与SO方案的临床数据共同表明，以索托克拉为核心的联合方案能够在治疗早期即将绝大多数患者推至深度缓解状态——即便是IGHV未突变、TP53异常等高危人群，同样能实现高uMRD率，有望突破传统治疗瓶颈，让更多患者获得停药机会，有望成为CLL有限周期治疗走向精准化的核心推动力。
总结
当前，CLL有限周期治疗已发展出两种策略：固定疗程模式可为大多数患者带来明确的缓解与生存获益；MRD指导模式则以分子学缓解为导航，更好地适应高危患者异质性的治疗需求。以新一代BCL-2i索托克拉为核心的联合方案，在临床试验中快速实现了深度MRD阴性，尤其突破了高危因素的限制，为MRD指导的个体化停药、精准干预提供了坚实的疗效支撑。未来，随着更多证据的积累，以ZS为代表的新型联合方案，正以“快速、深度、广谱”的缓解特征，成为改写CLL有限周期治疗格局的新武器，为更多患者带来长期生存希望。
*：数据来源于独立研究，仅供参考。
参考文献：
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[2] Fürstenau M, et al. Venetoclax combinations in untreated CLL: 5-year results and patient-reported outcomes analysis of the CLL13/GAIA trial. Blood. 2026;147(25):3025-3038.
[3] Othman Al-Sawaf, et al. Fixed-duration versus continuous targeted treatment for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: Results from the randomized CLL17 trial. Clinical Advances in Hematology & Oncology, 2026(24)1.
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[5] Munir T, et al. Measurable residual disease-guided therapy for chronic lymphocytic leukemia." N Engl J Med. 2025 Jun 15.
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[7] Munir T, et al. IBRUTINIB PLUS VENETOCLAX WITH MRD-GUIDED DURATION OF TREATMENT IS SUPERIOR TO BOTH CONTINUOUS IBRUTINIB MONOTHERAPY AND FCR FOR PREVIOUSLY UNTREATED CLL: REPORT OF THE PHASE III UK FLAIR STUDY. EHA 2025 S155.
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[9] Shadman M, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: median 5‑year follow‑up of SEQUOIA. J Clin Oncol. 2025;43(7):780-787.
[10] Tam C, et al. SEQUOIA 5‑year follow‑up in arm C: frontline zanubrutinib in patients with del(17p) and treatment‑naive CLL/SLL. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2025.
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[12] Chan Y. Cheah, et al. First-Line Treatment of CLL/SLL With the All-Oral Combination of Sonrotoclax and Zanubrutinib Achieves Undetectable Minimal Residual Disease Rates of >90%, Including in Patients With del(17p)/TP53. EHA 2026 S145.
[13] Constantine Tam, et al. Frontline treatment of sonrotoclax (BGB-11417) and zanubrutinib for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) demonstrates high undetectable minimal residual disease (uMRD) rates with favorable tolerability: Updated data from BGB-11417-101, an ongoing phase 1/1b study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3891.
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