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一例BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者的一线治疗经过。

基因突变已成为非小细胞肺癌（NSCLC）已知的致癌因素，而BRAF基因是继EGFR基因、ALK基因和ROS1基因之后，NSCLC又一个重要的驱动基因，其最常见的突变位点为BRAF V600E。达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变晚期NSCLC的疗效非常显著，并已经获得了国内外权威指南的一致推荐，作为此类患者的标准治疗方案[1-3]。本期“少靶实战荟”将分享一例达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC患者的全程诊疗经过。

该例患者初诊为BRAF V600E突变 Ⅳ期NSCLC，合并多发转移。经达拉非尼+曲美替尼一线长期治疗，肿瘤标志物水平迅速下降并且长期维持较低水平，疗效长期维持部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）达24个月。该病例由广西医科大学第一附属医院颜雪馨教授提供，并邀请广西医科大学第一附属医院卜庆教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：患者男，63岁，体力状态（PS）评分0-1分。

初诊时间：2021年3月。

主诉：肺癌术后1月余。

既往史：既往有结核病史，规律抗痨1年；有10年吸烟史，约20支/天。

现病史：2021年2月7日因“左肺占位”在我院胸外科行单孔胸腔镜下左肺舌段切除术。 术后病理：肺浸润性腺癌，紧邻被膜见一肿物，大小2.5x2x1.5cm，免疫组化：TTF-1*（+），CK7（+），NapsinA*（+），Calretinin（-），CK20（-），CK5/6（-），P40（-），P63（散在弱+），Vimentin（-），Ki-67#（热点区+，10%）。淋巴结：（5组淋巴结）淋巴结1枚，未见癌转移（0/1），（7组淋巴结）淋巴结2枚，均未见癌转移（0/2），（9组淋巴结）淋巴结2枚，均未见癌转移（0/2）。

图1. 术前CT

入院检查：2021年3月1日，患者入院。颅脑胸腹盆增强CT提示，左肺腺癌术后，纵膈淋巴结转移，肝多发转移。骨ECT未见明显异常。

图2. 2021年3月1日CT

基因检测：结果提示存在BRAF V600E突变，高肿瘤突变负荷（TMB-H）。

临床诊断：左肺腺癌IV期（T1cN2M1c、BRAF V600E阳性、TMB-H、PD-L1未明），合并肺门、纵膈淋巴结转移，以及肝转移。

二、治疗经过

2021年3月10日，患者开始达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）治疗。2021年5月，疗效评估为PR。

图3. 2021年5月CT

2021年5月8日，肿瘤标志物水平显著下降。患者每2个月定期返院复查，发现肿瘤标志物长期维持在较低水平。

图4. 肿瘤标志物水平

2021年5月、7月、9月和11月的CT复查结果显示，病情持续PR。

图5. 2021年3月-11月CT

在治疗期间，2021年6月17日，患者出现畏寒高热，体温39.5℃，完善相关感染筛查，未见感染相关指标升高，考虑药物所致。停药并予布洛芬对症处理，患者第2天体温恢复正常，第3天继续达拉非尼+曲美替尼治疗，未再出现发热。2021年7月1日，患者出现第2次畏寒高热，予布洛芬处理后仍有反复发热。患者口服泼尼松（10mg/d）5日，体温恢复正常，继续达拉非尼+曲美替尼原剂量治疗。2021年10月7日，患者出现第3次发热，患者口服泼尼松（10mg/d）5日，将达拉非尼的剂量由150mg bid降至100mg bid，曲美替尼维持原剂量治疗。减量后的CT复查结果显示，仍在持续PR，PFS达24个月。

图6. 2021年11月-2022年4月CT

图7. 2022年4月-2023年3月CT

专家点评

卜庆教授：达拉非尼+曲美替尼——BRAF V600E突变NSCLC一线治疗安全、强效的“黄金搭档”。

BRAF突变与肿瘤不良预后有关，研究证实，BRAF V600突变NSCLC 患者总生存期（OS）明显短于野生型患者[4,5]。在BRAF V600突变NSCLC患者的治疗中，有研究表明化疗或免疫治疗在客观缓解率（ORR）和PFS等方面的临床获益有限[6,7]。虽然BRAF抑制剂单药靶向治疗BRAF V600突变NSCLC患者展现出抗肿瘤活性，但其治疗效果仍不理想[8]。随着达拉非尼+曲美替尼双靶方案的获批，BRAF突变阳性晚期NSCLC的生存瓶颈已被打破。达拉非尼+曲美替尼是针对BRAF和MEK的靶向药物，联合用药能够从上下游全面阻断MAPK通路，从而达到更好的抗肿瘤效果[9,10]。动物实验也表明，BRAF和MEK抑制剂联用的协同作用相比各自单药更加明显，且部分3/4级不良事件（AE）发生率更低[11]。

BRF113928研究[12,13]是一项国际性、多中心、多队列、非随机、开放标签的II期临床研究，对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAF V600E阳性晚期NSCLC的疗效。所有病人接受口服达拉非尼±曲美替尼，21天为一个周期，直至疾病进展。患者被分为三个队列，队列A：纳入经治的患者，接受达拉非尼单药治疗，共78例；队列B：纳入经治的患者，接受达拉非尼+曲美替尼治疗，共57例；队列C：纳入初治的患者，接受达拉非尼+曲美替尼治疗，共36例。研究结果显示，队列A达拉非尼单药治疗的ORR为33%，而队列B和队列C使用达拉非尼+曲美替尼的ORR明显提高，分别达到了68.4%和63.9%。另外，队列C初治患者的中位缓解持续时间（DoR）达到了15.2个月，而队列B经治患者的DoR为9.8个月。在安全性方面，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗治疗对比单靶治疗，任何级别的发热或胃肠道不良反应虽有所增加，但是3-4级AE发生率和单靶相似，使用达拉非尼+曲美替尼治疗中皮肤相关不良反应明显减少。研究结果提示无论是初治或是经治BRAF患者，双靶组合都能展现出不错的疗效和安全性。

达拉非尼+曲美替尼一线治疗的显著疗效也在真实世界中得到验证。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发布的一项真实世界研究[14]显示，一线双靶治疗的ORR为82.9%，中位PFS为18.2个月，中位OS 为24.1个月，优于二线接受双靶治疗的患者。2023年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了达拉非尼联合曲美替尼用于中国BRAF突变NSCLC患者的真实世界研究数据[15]。结果显示，达拉非尼+曲美替尼一线治疗的中位PFS长达25个月，12个月PFS率为67%，24个月PFS率为52%，超过半数患者服药超过2年依旧具有临床获益。而化疗和免疫治疗等其他治疗方案的中位PFS仅为8~11个月，显示出靶向治疗的压倒性疗效优势。

基于药物在中国患者中的疗效和安全性数据，2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼方案获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者，填补了长期以来的治疗空白。2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC指南将达拉非尼+曲美替尼推荐级别提升至Ⅰ级推荐，成为晚期BRAF V600突变NSCLC患者的一线标准治疗方案[3]。

该例为肺腺癌术后转移患者，在基因检测明确存在BRAF V600E突变后，接受达拉非尼+曲美替尼一线治疗。在治疗2个月后，疗效达到PR，肿瘤标志物水平显著下降。患者每2个月定期返院复查，疗效持续维持PR，肿瘤标志物水平稳定在较低水平。在治疗期间患者出现发热，属于常见不良反应，通过及时对症处理和降低药量，患者可耐受长期治疗，疗效不受影响。随着随访时间的进一步延长，该例患者的生存数据将持续更新，期待患者实现高质量长期生存。

点评专家简介

卜庆 教授

广西医科大学第一附属医院

  • 广西医科大学第一附属医院肿瘤内科 医学博士 主任医师

  • 中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专业委员会委员

  • 中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员

  • 中国抗癌协会第一届临床研究管理学专业委员会委员

  • 广西临床肿瘤学会副秘书长

  • 广西临床肿瘤学会肺癌专业委员会主任委员

  • 广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

  • 广西抗癌协会青年委员会副主任委员

  • 广西医抗癌协会化疗专委会副主任委员

  • 广西临床肿瘤学会淋巴瘤专业委员会常务委员

  • 广西肿瘤生物治疗专业委员会常务委员

  • 广西癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员

  • 广西医师协会肿瘤科医师分会常务委员

  • 广西医师协会肿瘤化疗医师分会常务委员

  • 广西肿瘤性疾病医疗质量控制中心肺癌专家委员会委员

病例提供专家简介

颜雪馨 教授

广西医科大学第一附属医院

  • 肿瘤内科 主治医师 医学硕士

  • 广西临床肿瘤学会肺癌专业委员会 委员

  • 广西临床肿瘤学会青年委员会 委员

参考文献

[1] NCCN NSCLC guideline 2022 v6.

[2]Updated version published 15 September 2020 by the ESMO Guidelines Committee.

[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023.

[4] LEONETTI A, FACCHINETTI F, ROSSI G, et al. BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): pickaxing another brick in the wall［J］. Cancer Treat Rev, 2018, 66: 82-94.

[5] MARCHETTI A, FELICIONI L, MALATESTA S, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small cell lung cancer harboring BRAF mutations［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(26): 3574-3579.

[6] DUDNIK E, PELED N, NECHUSHTAN H, et al. BRAF mutant lung cancer: programmed death ligand 1 expression, tumor mutational burden, microsatellite instability status, and response to immune check-point inhibitors［J］. J Thorac Oncol, 2018, 13(8): 1128-1137.

[7] DING X, ZHANG Z L, JIANG T, et al. Clinicopathologic characteristics and outcomes of Chinese patients with non-small cell lung cancer and BRAF mutation［J］. Cancer Med, 2017, 6(3): 555-562.

[8] 中国抗癌协会肺癌专业委员会. 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4):279-290.

[9] Sánchez-Torres JM, Viteri S, Molina MA, Rosell R. BRAF mutant non-small cell lung cancer and treatment with BRAF inhibitors. Transl Lung Cancer Res. 2013;2(3):244-250.

[10] Beeram M, Patnaik A, Rowinsky EK. Raf: a strategic target for therapeutic development against cancer. J Clin Oncol. 2005;23(27):6771-6790.

[11] KING A J, ARNONE M R, BLEAM M R, et al. Dabrafenib; preclinical characterization, increased efficacy when combined with trametinib, while BRAF/MEK tool combination reduced skin lesions［J］. PLoS One, 2013, 8(7): e67583.

[12] Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022;17(1):103-115.

[13] Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(10):1307-1316.

[14] Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.

[15] Jia B, Zhao J, Jin B, et al. Prevalence, clinical characteristics, and treatment outcomes of patients with BRAF-mutated advanced NSCLC in China: a real-world multi-center study. 2023 ELCC 36P.

*项目码：TML0008922；项目失效日：2024-08-26

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