撰文丨我的闺蜜老红帽

精准和个性化治疗是近些年来癌症医疗领域的重大突破。个性化治疗方案的制定主要基于病人的基因组信息以及所罹患肿瘤的具体特征,而且,ADCs(antibody-drug conjugates)、BTEs(bispecific T cell engagers)以及CAR T(chimeric antigen receptor T)等靶向免疫治疗方案已经成功用于血液系统恶性肿瘤(hematologic malignancies)的干预治疗【1,2,3,4,5,6】。当然,为了治疗更为精准有效,干预不同类型的血液系统恶性肿瘤需要根据不同的肿瘤抗原,制备不同的免疫治疗产品,比如B细胞淋巴瘤(B cell leukemia/lymphoma)需要制备CD19,骨髓瘤(myeloma)需要制备BCMA,T细胞淋巴瘤(T cell leukemia/lymphoma)需要制备CD7,急性白血病(acute myeloid leukemia)需要制备CD33。虽然上述一对一的干预方式已经使得数以千计的病人获益,但是从药物研发的角度上来看,这类治疗方案不够高效,且仅能针对一些在临床上脱靶效应较弱、毒性较低的抗原。如果可以发现血液系统恶性肿瘤的普适性抗原,并将其作为干预靶点,那么这一治疗手段就很可能可以用来治疗所有的血液系统恶性肿瘤,这在临床上也具有划时代意义。

CD45是一类典型的造血谱系抗原(hematopoietic lineage antigen),同时也是一类表达于绝大多数造血细胞表面的受体络氨酸磷酸酶,自然也表达于血液系统肿瘤细胞上。虽然CD45具有作为血液系统肿瘤天选靶点的特性,但是,靶向CD45的CAR T细胞效果并不算理想,这是因为CD45也表达于T细胞、造血干细胞及其前体细胞上。因此,靶向CD45的CAR T细胞疗法会大量杀伤非肿瘤细胞,从而导致极为严重的全血细胞减少症(pancytopenia)。

近期,来自美国University of Pennsylvania的Carl H. JuneSaar I. Gill研究组在Science Translational Medicine上发表题为 Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy 的文章,力图建立新型CAR T细胞疗法,克服CD45作为肿瘤干预靶点的重大缺陷。

为了将基于CD45的CAR T免疫疗法用于临床,作者团队和其他研究组已经做出诸多努力。作者从异源供体造血干细胞中敲除靶标抗原CD33,并将这些细胞与抗CD33 CAR T细胞进行共同转输,从而实现只在残存的宿主造血干细胞表达这一肿瘤特异性抗原。当然,这一思路的必要条件之一是所敲除的抗原并不参与细胞造血功能。CD45缺失会导致T细胞发育异常、T细胞和B细胞功能受损,以及严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency),作者猜测,在造血干细胞中敲除CD45并不可行,因为这一处理很可能不能消除脱靶效应和毒副作用,也不能保护抗CD45 CAR T细胞。因此,作者并没有在造血干细胞和T细胞中进行CD45基因敲除,而是绘制了CAR T细胞靶标分子CD45的表位图谱,并采取基于CRISPR的基因编辑方法,在CD45表位插入一个无义突变,这一修饰的结果是抗CD45 CAR T细胞不会识别和靶向这些修饰细胞,且这些细胞仍旧可以表达CD45并行使胞内磷酸酶功能。作者将这类方法定义为“表位编辑(epitope editing)”。经过表位编辑的CD45 CAR T细胞并不会无差别杀伤非肿瘤细胞,而是会特异性靶向急性白血病、B细胞淋巴瘤以及急性T细胞白血病病人的肿瘤细胞。且与直接敲除CD45的造血干细胞相比,经过表位编辑的仍旧可以在体内正常定植、生存和分化。

综上所述,经过表位编辑的造血干细胞和CAR T细胞实现了抗CD45 CAR T细胞疗法既安全且有效的诉求,并且,这一干预思路普适于血液系统恶性肿瘤治疗,并有望推广到其他血液系统相关疾病中。

文章来源

https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.adi1145

制版人:十一

参考文献

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