前言

日新月异，精彩纷呈，肺癌领域的年度盛会——国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于近期成功举办，FLAURA2研究以其突破性获益结果入选今年WCLC大会上具有改变临床实践潜力的重磅研究（Late-Breaking Abstract），在全体大会专场以口头报告形式首次公布最新结果，为表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者增添一线靶向联合新方案。在此，医脉通特邀中山大学附属第一医院唐可京教授点评FLAURA2研究的主要结果，探讨该研究对EGFR突变晚期NSCLC一线治疗格局的影响。

专家简介

唐可京 教授

  • 中山大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科副主任

  • 药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任

  • 医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师

  • 美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者

  • 美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家

  • 中国初级卫生保健基金会药学专委会 副主任委员

  • 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会 常务委员

  • 中国医师协会呼吸医师分会 肺癌工作委员会委员

  • 中国肺癌防治联盟 免疫治疗委员会常委

  • 广东省医学会临床药学分会 副主任委员

  • 广东省医师协会临床试验专业委员会 副主任委员

  • 广东省医师协会呼吸科医师分会 常务委员，感染与重症专业工作组组长

  • 广东省医学会呼吸病学分会 常务委员

  • 广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会 副主任委员

  • 广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会 副主任委员

  • 广东省临床试验协会（GACT / CTONG）理事

  • 广东省耐药菌监测质量控制中心 副主任

  • 广东省基层医药学会肺癌专业委员会 副主任委员

FLAURA2研究首次公布主要研究终点结果，奥希替尼联合化疗一线方案首添高级别证据

奥希替尼作为全球首个第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被证明对EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者具有卓越疗效，其临床应用覆盖广泛EGFRm NSCLC患者，贯穿早期-晚期全程治疗，在肺癌领域已取得多项重大突破[1]。在今年WCLC大会中，奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC的全球III期随机临床试验FLAURA2重磅亮相，首次公布了主要研究终点无进展生存期（PFS）结果，以及亚组分析数据[2]（图1）。

图1. FLAURA2研究设计

本次研究结果数据截止日期为2023年4月3日，奥希替尼联合化疗组纳入279例患者，奥希替尼单药组纳入278例患者，基线特征两组患者均衡，其中基线伴脑转移患者在两组间分别占42%和40%，L858R突变患者均占38%（图2）。主要终点无进展生存期（PFS）结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，经BICR评估的中位PFS结果为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002）（图3），经研究者评估的中位PFS结果为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001）（图4）。

图2. 患者基线特征

图3. PFS分析（BICR评估）

图4. PFS分析（研究者评估）

亚组分析结果显示，所有亚组均有一致性PFS获益。在基因突变亚组中，Ex19del患者在两组中的中位PFS分别为27.9个月 vs. 19.4个月（HR=0.60），L858R患者在两组中的中位PFS分别为24.7个月 vs. 13.9个月（HR=0.63），奥希替尼联合化疗提高L858R患者的中位PFS约11个月（图5），可见，奥希替尼联合化疗大大提高了L858R亚组的获益，获益程度接近Ex19del亚组。在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47）；在基线不伴脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS更长，达到27.6个月（vs. 21.0个月；HR=0.75）（图6）。此外，在亚裔中国人群中，PFS获益趋势明显，降低疾病进展或死亡风险51%（HR=0.49）。

图5. 基于EGFR突变亚型的PFS

图6. 基于基线是否存在脑转移的PFS

在疗效应答方面，奥希替尼联合化疗组的客观缓解率（ORR）高达83%，相比当前标准治疗（SoC）奥希替尼单药有明显提升（76%），中位缓解持续时间（DoR）也更优（24.0个月 vs. 15.3个月）（图7）。在数据截止时，PFS2和OS尚未成熟，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的PFS2分别为30.6个月 vs. 27.8个月（HR=0.70；P=0.0132），中位OS均暂未达到（HR=0.90；P=0.5238）（图8）。

图7. 研究者评估的肿瘤缓解

图8. PFS2和中期OS分析

安全性数据显示，在奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼的中位治疗时间为22.3个月，培美曲塞的中位治疗周期为12个周期，76%的患者完成了4个周期的含铂双药化疗；在奥希替尼单药组中，奥希替尼的中位治疗时间为19.3个月。奥希替尼联合化疗的安全性谱与既往报告的安全导入期一致，未发现新的安全信号。奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为97% vs. 88%，绝大多数TRAE为轻/中度，奥希替尼联合化疗的安全性良好且可管理（图9）。

图9. 不良事件发生率

专家点评

推陈出新，珠联璧合，FLAURA2研究引领EGFR突变NSCLC靶向联合治疗新时代

EGFR突变基因的发现和EGFR靶向药物更新迭代的快速发展，极大地改变了EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗和预后。如今，EGFR-TKI单药已成为这部分患者的一线标准治疗，其中，奥希替尼作为全球首个三代EGFR-TKI更是被国内外权威指南推荐为一线优选方案[3,4]。

在NSCLC靶向治疗不断更替发展的浪潮中，FLAURA2研究突破现有标准治疗模式，在本次WCLC上首次公布结果，奥希替尼联合化疗不负众望，展现出惊艳疗效，为EGFR突变晚期NSCLC患者带来新的一线治疗方案。结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月，其中，经BICR评估的中位PFS结果为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS结果为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001）。值得注意的是，L858R突变和基线脑转移患者的中位PFS均提高约11个月。此外，奥希替尼联合化疗的安全性整体在可控范围内，并未观察到新的安全信号。

FLAURA2研究的优异结果，是EGFR突变晚期NSCLC一线治疗领域的一枚惊喜炸弹，打破了现有EGFR-TKI单药的标准治疗模式，未来随着FLAURA2研究结果的进一步披露、更多临床指标的不断改善，或将在未来改写NSCLC诊疗指南，重塑当前EGFR-TKI单药独霸一线的治疗格局，推动全球EGFR突变NSCLC治疗进入一个新高度，对NSCLC的临床诊疗具有重大影响。期待未来OS阳性结果的公布，进一步夯实奥希替尼联合化疗对EGFR突变晚期NSCLC患者的显著临床获益。

方兴未艾，未来可期，靶向联合策略或将成为未来EGFR突变NSCLC治疗的主力军

EGFR突变晚期NSCLC的治疗选择愈加丰富，在提升疗效的探索道路上，FLAURA2研究已证实奥希替尼联合化疗一线治疗是一种可行且有效的联合治疗策略，除此之外，还有许多其他EGFR-TKI联合方案正在探索中。

EGFR-TKI联合小分子抗血管生成药物已显示出良好的应用前景，奥希替尼联合安罗替尼的Ib/IIa期研究AUTOMAN在既往未经治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中已初步显现出良好的疗效和可耐受的安全性，目前该研究仍在随访中[5]。

另外，EGFR-TKI联合MET-TKI也是目前正在探索的联合策略之一，奥希替尼联合赛沃替尼已在EGFR突变、MET过表达和/或扩增NSCLC患者后线治疗中展现出良好的抗肿瘤活性[6]，同时，奥希替尼和赛沃替尼的联合方案也被前移至NSCLC一线治疗，全球III期研究SANOVO评估了奥希替尼联合赛沃替尼对比奥希替尼单药治疗EGFR突变和MET过表达NSCLC患者的疗效和安全性，目前正在进行中[7]，期待结果能够早日披露。

EGFR-TKI联合双特异性抗体也是值得探索的方向，今年WCLC大会公布了奥希替尼联合EGFR/c-MET双特异性抗体埃万妥单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的II期研究OSTARA，目前该研究正在进行中，中期安全分析数据截止日期预计为2024年2月[8]。

EGFR-TKI还有一些创新联合治疗模式正在探索，例如ADC药物Dato-DXd和HER3-DXd[9]，这些新型药物与EGFR-TKI联合的创新治疗策略或将为EGFR突变NSCLC患者带来更好的疗效，进一步提升患者获益，丰富EGFR突变NSCLC一线治疗模式，为EGFR突变NSCLC患者增加更多治疗选择。

参考文献：

1.Lamb YN. Osimertinib: A Review in Previously Untreated, EGFR Mutation-Positive, Advanced NSCLC. Target Oncol. 2021 Sep;16(5):687-695.

2.P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13

3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2023

4.CSCO. 非小细胞肺癌诊疗指南. 2023版

5.B. Han, B. Yan, A. Gu, et al. Phase Ib/IIa study evaluating the safety and clinical activity of osimeritinib combined with anlotinib in EGFRm, treatment-naive advanced NSCLC patients (AUTOMAN). 2022 ASCO.

6.Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.

7.Zhou Q, et al. SANOVO: A Phase 3 Study of Savolitinib or Placebo in Combination with Osimertinib in Patients with EGFR-mutant and MET Overexpressed NSCLC. WCLC 2022. EP08.02-063.

8.D.S.W. Tan, N. Amin, M. Madondo, et al. OSTARA: A Phase II Study of First-line Osimertinib Combined with Amivantamab in EGFRm Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. 2023 WCLC. Abstract P2.09-17

9.https://clinicaltrials.gov/