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前情提要：
1.王辰院士团队牵头的中国成人肺部健康研究提示，我国40岁以上慢阻肺病患者约13.7%，全国患者近1亿。
2.多项研究通过对不同终点、不同药物成分、不同装置进行比较发现，固定三联较双支扩在改善慢阻肺病患者急性加重方面更具优势，也观察到固定三联药物在降低患者全因死亡风险的获益。
3.急性加重高风险患者采用固定三联方案可以部分降低急性加重和死亡风险，是指南推荐和循证支持的治疗方案，也是降低中国慢阻肺患者疾病负担的有力武器。
2023年欧洲呼吸学会年会（ERS 2023）于9月9日在意大利米兰如期召开，该盛会汇聚了呼吸疾病领域最前沿、热门、重磅的临床研究，为全球呼吸学者带来一场为期5天的学术盛宴。
慢阻肺病的管理是ERS的焦点之一，此次盛会针对其用药方案、患者依从性、升降级治疗等话题进行了深入探讨。本期我们邀请中南大学湘雅二医院陈燕教授，针对固定三联治疗慢阻肺病的真实世界获益展开讨论。
中国慢阻肺病负担不容忽视，
诊治仍待优化
陈燕教授首先指出，慢阻肺病是对中国人群影响很大的呼吸慢病之一，王辰院士团队牵头的中国成人肺部健康研究提示，我国40岁以上慢阻肺病患者约13.7%，全国患者近1亿[1]。中国每年因慢阻肺病死亡的患者总数可达90~100万，约占全球慢阻肺病相关死亡的三分之一[1]，可见中国慢阻肺病患者发病率高，疾病负担重，且有较高的死亡风险。
“中国慢阻肺病诊疗面临的最大挑战还是早诊断、早治疗。即使已接受治疗的患者，也可能在短期内因减量、停用药物，而导致疾病加重。规范用药的比例不容乐观。”陈燕教授如是说道。
慢阻肺病的主要病理生理学改变为不可逆的气流受限及肺功能下降，稳定期治疗药物以吸入治疗为主，常用的药物包括长效抗胆碱能药物（LAMA），双支扩方案即LAMA+长效β2受体激动剂（LABA），三联方案为吸入性糖皮质激素（ICS）+LAMA+LABA。
谈及治疗方案，陈燕教授指出在为患者制定初始治疗方案时，会根据症状、急性加重风险分为A、B、E组。A组患者的未来急性加重风险较低，咳嗽咳痰、呼吸困难的症状较轻，初始治疗方案一般为LAMA；双支扩方案一般用于B组患者，急性加重风险较低但临床症状较重；对于高急性加重风险组也就是E组患者，应考虑双支扩或三联方案。
循证证据彰显固定三联方案获益
近年来，随着慢阻肺病治疗理念的普及，适合E组患者的固定三联方案在临床应用已有一段时间，在固定三联药物上市前，就有很多研究证实了三联治疗在降低急性加重、改善肺功能、降低死亡风险等方面的获益。IMPACT研究表明相比双支扩，糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗（FF/UMEC/VI）显著降低中重度急性加重（P＜0.001），FEV1估值差异有统计学意义（P< 0.001）[2]。ETHOS研究显示，对于过去一年中至少有一次急性加重的中重度慢阻肺病患者，布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗（BUD/GLY/FORM 320/18/9.6 μg）相比双支扩方案显著降低24%中重度急性加重（P＜0.001），观察到降低全因死亡风险49%（HR 0.51，95%CI 0.33,0.80）[3]。
据陈燕教授介绍，大部分此类研究的主要终点为急性加重，次要研究终点则包括肺功能改善、死亡风险降低等。多项研究通过对不同终点、不同药物成分、不同装置进行比较，发现固定三联较双支扩在改善慢阻肺病患者急性加重方面更具优势。而基于充足的循证医学，固定三联制剂药物得以上市。
陈燕教授分享道，GOLD2023将“降低急性加重和死亡风险”列为慢阻肺病全程管理核心目标，其策略包括药物和非药物治疗，固定三联药物可同时降低急性加重和死亡风险[4]。此方案可在充分舒张支气管的同时起到抗炎的作用，对于面临较高的急性加重风险，或应用双支扩仍有急性加重的患者，可以考虑应用三联方案治疗。
但临床实践中，既往若患者采用开放三联，则需要同时使用多个不同药物装置，给药次数多的问题，导致给药不方便，患者依从性不佳。而现有的固定三联药物三种成分采用同一个装置，如加压定量吸入剂（pMDI）或干粉吸入剂（DPI）等。可兼顾患者吸气峰流速、手口协调性等综合判定选择装置，大大改善患者的用药体验，提高临床用药依从性。
“就目前的临床经验而言，固定三联方案对于改善患者症状和生活质量，减少急性加重，部分改善肺功能具有很好的作用。”陈燕教授分享道。
从中国研究到ERS最新研究，固定三联治疗方案在真实世界屡放光彩
固定三联药物上市后，医学界已经进行了很多相关研究。中国真实世界TORES研究[5]观察了慢阻肺病患者使用固定三联BUD/GLY/FORM的疗效，结果显示治疗4周后，患者症状及生活质量均明显改善（图1），并在随访12周内随着使用时间的增加，患者症状及生活质量得到持续改善（图2）。无论患者既往有无急性加重史、气流受限严重程度如何，或目前是否吸烟，均能观察到固定三联治疗在显著改善患者症状和生活质量方面的获益。
图1 使用BUD/GLY/FORM吸入气雾剂治疗4周，患者症状及生活质量得到明显改善
CAT：慢阻肺病评估测试；SGRQ：圣乔治呼吸问卷
图2 使用BUD/GLY/FORM吸入气雾剂治疗12周，患者症状及生活质量持续明显改善
另一项在奥地利进行的前瞻性非干预性研究也显示固定三联治疗可以改善慢阻肺病患者临床症状和CAT评分。该研究纳入符合条件的慢阻肺病患者，患者吸入丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵治疗，并随访52周。结果显示固定三联治疗52周后，慢阻肺病患者呼吸困难、咳痰和咳嗽的症状评分显著改善（P<0.001），CAT评分显著降低（P<0.001）[6]。
此外，陈燕教授还提到，除以上循证研究显示的短期和长期获益以外，此次ERS上也有真实世界研究提示了急性加重高风险患者需考虑固定三联治疗，以及固定三联在患者依从性上的获益。例如BUD/GLY/FORM用于法国慢阻肺病患者的真实世界（ENARXI研究）的中期分析，该研究收集了患者开始固定三联治疗前1年内的急性加重情况，结果显示76%的患者出现≥1次中度或重度急性加重，60%的患者出现≥1次重度和/或≥2次中度加重[7]。提示在真实世界中，开始固定三联治疗的患者，既往大多数存在急性加重甚至是频繁急性加重。ERS一项来自日本的研究提示，相较于开放三联药物，使用固定三联药物可显著提高患者用药依从性[8]。
总结
急性加重高风险患者采用固定三联方案可以部分降低急性加重和死亡风险，是指南推荐和循证支持的治疗方案，也是降低中国慢阻肺患者疾病负担的有力武器之一。此次ERS最新研究的发布，也提示慢阻肺患者采用固定三联方案具有较好的用药依从性，并揭示了需要升级固定三联治疗的患者特征。希望未来开展更多相关大规模队列研究，进一步推进慢阻肺病患者的精准个体化治疗，给患者带来更美好生活。
专家简介
陈燕教授
主任医师、教授、博士生导师
中华医学会呼吸分会慢阻肺学组委员
中华医学会临床流行病学和循证医学分会常委和循证医学学组副组长
中华预防医学会呼吸疾病预防与控制专业委员会委员
中国医学装备协会呼吸病学装备技术专业委员会常委
湖南省慢阻肺联盟主席
主要研究方向：慢性阻塞性肺疾病、感染、循证医学
参考文献
1.Wang C, et al. Lancet. 2018, 391(10131): 1706-1717.
2.Lipson DA et al. N Engl J Med. 2018;378:1671-1680;
3.Rabe KF et al. N Engl J Med. 2020, 383:35-48.
4.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2023 report. Accessed May 1, 2023.
5.TORES研究：一项多中心、前瞻性、观察性研究（NCT04536402）
6.Marth K, et al. Respir Med. 2021 Jun;182:106398.
7.First Real-World Evidence on budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate (BGF) use for COPD patients in France (ENARXI study): an interim analysis. ERS 2023.
8.Adherence to single and multiple inhaler triple therapies among patients with COPD in the real world in Japan.ERS 2023.
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