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从他汀到PCSK9抑制剂的故事

根据《中国血脂管理指南（2023年）》[1]，以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第1位死因，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素。他汀类药物作为降脂“里程碑”式的药物，在国内外仍然是基石方案。而近年降脂新药前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的问世，可使LDL-C水平降低50%-70%，在他汀类药物治疗基础上进一步减少主要不良心血管事件（MACE）[2-3]。

在2023年8月16日和22日，国家药品监督管理局批准了两款PCSK9药物上市，再次为降脂药物注入“新血液”。站在这个特殊的时间点回溯，降脂药物也已经过一百多年的发展，让我们来一起看一看它的前世今生吧。

始于1973年，

他汀类药物发展史一览

1910年，温道斯报告发现，来自人类受试者主动脉的动脉粥样硬化斑块含有的胆固醇浓度比正常主动脉高20多倍[4]。1913年，俄罗斯病理学家尼古拉 · 阿尼奇科（Nikolai Anitschkow）用纯胆固醇喂养兔子，结果产生了明显的高胆固醇血症和严重的主动脉动脉粥样硬化。然而，当时的科学界拒绝了他的后续研究，直到20世纪40年代，才开始重视这种疾病，他汀类药物也开始崭露头角。

美伐他汀

在20世纪70年代早期[4]，后来被誉为“他汀之父”的日本生物化学家远藤章和他的团队为开发一种降胆固醇药物，筛选了6000多种真菌的培养提取物。终于在1973年7月，从大米样品中分离到柑橘霉菌Pen-51，并从Pen-51的培养提取物中发现ML-236B，即现在的美伐他汀。

研究团队发现它具有3-羟基-3-甲基戊二酰（HMG）-辅酶a还原酶抑制剂的作用。至此，美伐他汀被认为是第一种他汀类药物。然而，据说由于远藤章所在的三共制药公司在动物实验中，对狗使用了人类有效剂量200倍的美伐他汀，导致引起淋巴瘤，美伐他汀的研发就此搁浅。

洛伐他汀

20世纪70年代末，基于美伐他汀的成果，默克公司开始研发新的他汀类药物。1979年，默克公司从土曲霉中分离出一种化学结构与美伐他汀非常相似的他汀类药物，称为美维林素（mevinolin）；几乎同时，远藤章教授从红曲霉培养物中分离出了另一种他汀类药物，称为莫纳克林K（monacolin K）。后经证实为同一种物质，也就是现在的洛伐他汀[4]。在临床试验中，洛伐他汀被证明能够有效降低胆固醇水平，并减少心血管疾病的风险。

图 莫纳克林K的发现[5]

由于当时技术条件有限，从红曲霉中提取的莫纳克林K含量低且不稳定，所以制药公司放弃了从红曲中提取，但有趣的是，红曲霉却因此受到了科学界的关注。1991年筛选出了能产生莫纳克林K的红曲菌；1994年8月生产用菌种定型；20世纪90年代初，北京大学的科研人员培育出一种能稳定产生他汀类物质的红曲，并作为天然调脂药物上市，发表了专属于中国冠心病患者二级预防的循证证据CCSPS研究，目前在临床中应用广泛[6]。红曲的星星之火不仅衍生出了洛伐他汀这个首个上市的降脂药物，其本身更是越燃越烈走出了一条属于中国人群的循证学之路。

氟伐他汀[8]

氟伐他汀是第一个完全经化学合成的还原酶抑制剂类降血脂药物。它与阿托伐他汀几乎同时被发现，于1995年在欧洲被批准用于人用，并于2000年在美国上市。阿托伐他汀的亲水性约为洛伐他汀的两倍，亲脂性约为普伐他汀的40倍。与其他他汀类药物相比，口服氟伐他汀几乎完全被吸收。

阿托伐他汀[8]

阿托伐他汀也是一种合成的他汀类药物，于1996年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，用于治疗高胆固醇血症和高甘油三酯血症。阿托伐他汀和较新的瑞舒伐他汀是他汀类药物中目前唯二被批准两种用途的成员。前者含有一个不寻常的五取代吡咯环，取代了早期他汀类药物中发现的六氢萘。与天然产物衍生的他汀类药物一样，口服阿托伐他汀在人体中的总体生物利用度相对较低（约12%）。阿托伐他汀类似于洛伐他汀和辛伐他汀的高蛋白结合（>95%），同样被CYP3A4代谢。

瑞舒伐他汀[8]

瑞舒伐他汀于2003年首次在美国和欧洲被批准使用。该药物进行了新的药物设计，除了其完全取代的嘧啶核心外，还含有一个不寻常的链磺酰胺部分，同时保留了与氟伐他汀相同的不饱和3,5-二羟基庚酸侧链。这使得瑞舒伐他汀比任何相关的嘧啶或吡咯类似物在体外更有效，比阿托伐他汀的体外效力高约10倍。酶结合瑞舒伐他汀的X射线结构显示，在晶体学研究的所有他汀类药物中，瑞舒伐他汀产生的配体-蛋白质相互作用最多。嘧啶环和磺胺部分的结合使瑞舒伐他汀的亲脂性很低。因此，瑞舒伐他汀是目前最亲水的合成他汀类药物。

跳出“舒适圈”，

PCSK9抑制剂的时代到来

时间来到21世纪10年代，降胆固醇药物的研发跳出了他汀类药物的“舒适圈”，PCSK9抑制剂横空出世。其通过抑制胆固醇清除的蛋白质PCSK9来增加肝脏对胆固醇的清除。这类药物具有更好的降胆固醇效果和耐受性，适用于家族性高胆固醇血症患者和LDL-C水平较高的患者。

2003年，研究者在一个法国家族中位于1号染色体基因编码发现了PCSK9的突变基因[9]。PCSK9是前蛋白转化酶枯草溶菌素家族的第9个成员，是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，在全身多种细胞中均有表达，主要在肝脏细胞中产生。

PCSK9可以控制内化的LDLR是否被回收。分泌的PCSK9与细胞表面的LDLR结合，当LDL颗粒在PCSK9存在下与LDLR结合发生内化后，整个内容物（包括LDL、LDLR和PCSK9）都会被溶酶体降解，这会直接导致细胞表面LDLR减少，从而降低血浆中LDL的清除率[10]。PCSK9抑制剂能抑制PCSK9与LDL-C受体的相互作用，降低血液LDL-C水平[11]，延缓动脉粥样硬化形成。

图 PSCK9单抗抑制剂的机制[11]

目前国内已获批上市的共有三类单抗类PCSK9抑制剂：依洛尤单抗、阿利西尤单抗和托莱西单抗。依洛尤单抗已于2015年8月在美国批准上市，并于2018年7月获得中国药品监督管理局批准，用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。此后，依洛尤单抗于2019年1月获批更广泛的适应证，成为中国首个获批用于降低心血管事件风险的PCSK9抑制剂。阿利西尤单抗于2019年12月在中国获批用于临床治疗，这也是国内批准上市的第二个PCSK9抑制剂类降脂药物。托莱西单抗于2023年8月正式获批，也是第一款国产PCSK9抑制剂，为临床提供了更多的选择。

此外，近年来小干扰RNA（siRNA）药物在降脂领域的应用也受到广泛关注。不同于单克隆抗体的作用机制，反义寡核苷酸或siRNA通过基因沉默作用来抑制PCSK9合成[12]。目前上市的siRNA降脂药物为英克司兰注射液，需要在初始治疗后3个月注射加强针，此后每6个月注射一次。期待不久的将来能够有更多siRNA药物以供选择。

小结

从1910年到2023年，人们对降胆固醇的研究跨越百年；从红曲到他汀，科学界也迎来PCSK9抑制剂时代。我们站在时光的洪流里回溯，发现红曲依然流淌其中；向前展望，PCSK9抑制剂仍可期待！

参考资料：

[1] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）. 中国循环杂志, 2023; 38(3): 237-271.

[2] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. N Engl J Med, 2017, 376(18):1713‐1722.

[3] Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia [J]. N Engl J Med, 2019, 380(1): 11‐22. DOI: 10.1056/ NEJMoa1812792.

[4] Endo A. A historical perspective on the discovery of statins. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010;86(5):484-93.

[5]Patel, S. (2016). Functional food red yeast rice (RYR) for metabolic syndrome amelioration: a review on pros and cons. World Journal of Microbiology and Biotechnology, 32(5).

[6]Impact of Xuezhikang on coronary events in hypertensive patients with previous myocardial infarction from the China coronary secondary prevention study (CCSPS) [J]. Ann Med, 2010,42(3):231-240.

[7]Xiong Z, Cao X, Wen Q, Chen Z, Cheng Z, Huang X, Zhang Y, Long C, Zhang Y, Huang Z. An overview of the bioactivity of monacolin K / lovastatin. Food Chem Toxicol. 2019 Sep;131:110585.

[8]Sikorski, J. A. (2007). Atherosclerosis/Lipoprotein/Cholesterol Metabolism. Comprehensive Medicinal Chemistry II, 459–494.

[9] Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34(2):154-156.

[10]Ito MK, Santos RD. PCSK9 Inhibition With Monoclonal Antibodies: Modern Management of Hypercholesterolemia. J Clin Pharmacol. 2017;57(1):7-32. [11]Gallego-Colon E, Daum A, Yosefy C. Statins and PCSK9 inhibitors: A new lipid-lowering therapy. Eur J Pharmacol. 2020;878:173114.

[12]Alshaer W, Zureigat H, Al Karaki A, et al. siRNA: Mechanism of action, challenges, and therapeutic approaches [published correction appears in Eur J Pharmacol. 2022 Feb 5;916:174741]. Eur J Pharmacol. 2021;905:174178.

CV-XZK-AS-556 有效期至2025年9月
审批批号：CN-121764 有效期至 2023年12月12日

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