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简单升高？千万小心这个干扰因素
作者｜罗盈
巨-TSH是由TSH与体内存在的抗TSH抗体 （通常为IgG） 结合形成的复合物。据报道，巨-TSH的发生率为0.6～1.6%[1]。
案例经过
患者于2022年2月17日在广东省人民医院体检时发现甲状腺功能异常：
结果显示：TSH 49.3μIU/mL、FT3 5.37pmol/L、FT4 10.08pmol/L，医生给予优甲乐25ug qd，症状未见好转。
2023年3月28日，患者复查，TSH继续升高。应用罗氏、贝克曼、雅培三种检测系统对TSH进行复查，结果几无差别：
结果显示：TSH 94.109μIU/mL、FT3 4.42pmol/L、FT4 6.04pmol/L。
三种检测系统复查结果无明显差异；检验结果提示亚临床甲减，用药却无效。临床医生对结果产生一定的质疑。
查看患者的病历：患者去年于我院检查发现甲状腺功能减退，自述怕冷、乏力、食欲减退。体格检查无异常发现，临床表现为甲状腺功能正常。甲状腺超声检查 （大小、质地和回声） 均正常。此外垂体MRI和ACTH刺激实验均正常。最后经过与临床医生沟通，怀疑患者为巨TSH血症。
检验分析
当天仪器质控在控；标本状态正常，无溶血、脂血；更换不同仪器检测，结果一致；随即排除仪器、检验人员和标本因素影响，怀疑TSH检测受到干扰。
通过梯度稀释试验证明样本存在异常干扰，即将原血清进行2倍、4倍、8倍和16倍稀释后，再分别检测TSH的含量，检测结果与稀释比例不呈线性关系。
类风湿因子、异嗜性抗体或巨-TSH（TSH-免疫球蛋白复合物）等TSH检测干扰因素可造成稀释结果的非线性。我们对样本进行了类风湿因子检测，结果为阴性，基本排除了这一干扰因素。因此，我们重点分析异嗜性抗体和巨-TSH这两种干扰因素。
鉴别巨分子TSH的实验室方法主要有四种：凝胶过滤色谱法 （Gel Filtration Chromatography GFC） 、聚乙二醇沉淀法、稀释法、混合法。
鉴定巨-TSH的金标准为凝胶过滤色谱法 （GFC） ，GFC法可根据分子量大小将TSH的不同组分分开，从而鉴定出巨-TSH。但这种方法需要特定的色谱柱和色谱仪，技术操作复杂，成本较高，故未被临床实验室广泛应用。
实验室通常使用聚乙二醇 （PEG） 聚集沉淀血浆或血清中的巨-TSH以去除干扰。
在本案例中，我们将患者的血清分为等量两份，将等量的0.2ml血清样本分别与0.2mL的25%PEG 6000溶液混合 （TSH·PEG） ，与对照组0.2ml的水混合 （TSH·H2O） ；将样品混合离心，测定上清液中TSH的浓度。测得浓度分别为：PEG组 11.35μIU/mL （49.34-11.35μIU/mL；降低77%） 和对照组 17.24μIU/mL （49.34-17.24μIU/mL；降低64%） 。
PEG沉淀后的TSH值明显较低，PEG可沉淀TSH的比值大于75%，符合巨分子TSH的预期。我们推断本案例患者TSH的升高极可能是受到巨-TSH的干扰。
病因及疾病现状分析
巨-TSH无生物学活性，不引起甲状腺功能异常。含巨-TSH的患者，血清中仅少量TSH保持游离状态，延缓TSH的整体代谢[2]。然而目前商品化的检测试剂盒无法区分巨-TSH和有生物活性的TSH，可导致TSH检测结果假性升高，而患者无甲状腺功能异常表现、甲状腺激素水平正常，无需用药。
然而PEG沉淀法可能会受人抗鼠抗体（HAMA）、异嗜性抗体、类风湿因子等物质的干扰。
患者标本异常增高的TSH结果虽能被PEG沉淀纠正，但通过金标准GFC方法验证，实际上并不存在巨-TSH。这可能是TSH本身的分子特性导致部分游离的TSH也被沉淀，说明PEG验证有一定的局限性，在审核项目结果时，需要关注多项目间的逻辑关系，并积极与临床进行沟通。
在本案例中，我们结合患者的临床情况、检验仪器的运行状况以及多种实验手段，探寻了TSH异常升高的原因。最终，通过PEG沉淀实验将可能原因指向巨-TSH干扰。
此外，还有一些未详细提及的影响因素在结果分析时也需要考虑，如TSH受饮食、内分泌调节、免疫能力等因素的影响，同时还具有昼夜节律现象。因此在遇到多次检测结果差异大的情况时，需要结合患者的自身情况、采样时间进行分析，如有需要也应对这些干扰因素进行排查。
通过此案例，我们得知由于血清中存在巨分子TSH，可能现有亚甲减的发病率被高估了。一项681例亚甲减患者的研究发现，巨分子TSH的发生率为1.6%[3]。因此应对亚甲减的患者，在激素替代治疗开始之前，应进行巨分子TSH检测[4]。
检验该疾病的意义
血清TSH↑、TT4和FT4水平正常、2~3个月重复测定结果类似可以诊断为亚临床甲减；当TSH≥10mIU/L时，诊断为重度亚临床甲减；TSH≥10mIU/L的患者，发生心血管疾病的风险增加，建议给予L-T4替代治疗。而采用L-T4治疗对于巨分子TSH升高导致的“亚甲减”是无治疗效果的。通过检验学的分析可以鉴别出该种疾病，及时沟通临床，更正治疗措施。
心得体会
临床检验的作用，不仅仅是给予临床数字信息的回馈，更重要的是给予数字之下潜藏着的真相，挖掘以“甲”乱真中的真！
参考文献：
[1]Miho Fukushita et al. A case of macro-TSH consisting of IgA-bound TSH. Endocrine Journal. 2021, 68 (10), 1241-1246
[2]Pluta D etal. Macro-TSH-tips and tricks for gynecologists. Ginecol Pol. 2022, Mar 24. Doi:10.5603
[3]LARSEN C B,PETERSEN E R B,OVERGAARD M,et al.Macro-TSH:A Diagnostic Challenge [J].European thyroid journal,2021,10(1):93-7.
[4]Hattori N et al. Macro-TSH in patients with subclinical hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2015;83:923-3
[5]Massimo Giusti Ｍ Detection of Polyethylene Glycol Thyrotropin (TSH) Precipitable Percentage (Macro-TSH) in Patients
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责任编辑｜肖潇
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