JACS：含氮杂环和醛之间的“C-H活化”氧化交叉脱氢偶联|偶联|化合物|底物|杂环|氧化|脱氢

导读

最近，美国密歇根大学（University of Michigan）John Montgomery课题组和Paul M. Zimmerman课题组合作报道了首例含氮杂环和醛之间的氧化交叉脱氢偶联反应。该反应以镍催化剂为催化剂、二叔丁基过氧化物（DTBP）为氧化剂、锌粉为还原剂，可以实现胺α位C(sp3)−H和醛C(sp2)-H间的脱氢偶联。该C-H官能团化方法，能够实现一系列α-氨基酮化合物的高效合成，具有良好的底物兼容性。机理研究实验显示，反应中存在酰基自由基和α-氨烷基自由基，且都来自于作为HAT试剂的叔丁氧自由基。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c06532）。

背景介绍（Scheme 1）

传统交叉偶联反应，是利用含互补官能团的两个底物来实现所需C-C键的构建。相比之下，C-H活化允许一种底物不含预装官能团，从而简化C-C键构建和目标分子合成。例如Macmillan组和Doyle组报道的光促C-X/C-H偶联反应（Science2014, 345, 437−440）。该研究成果得到Scheidt、Hong、Huo、Xu、Ohmiya、Chi、Stahl、Gong等人的进一步研究和发展（Scheme 1A）。两种底物都发生C-H活化并偶联，能进一步简化C-C键构建，但比较罕见。因为这种类型的氧化脱氢交叉偶联在反应性、位点选择性和交叉选择性方面存在相当大的挑战性。李朝军组曾报道了多种铜催化的交叉脱氢偶联（cross dehydrogenative couplings, CDCs,Scheme 1B）。这种基于C-H活化的CDCs反应，需要其中一个底物含酸性质子氢，从而能通过酸-碱化学生成活性中间体，另一个底物则经历HAT介导的C-H裂解。

基于前人的研究成果，John Montgomery课题组和Paul M. Zimmerman课题组设想可以将镍催化自由基交叉偶联和HAT反应结合，使两个底物C-H活化过程的同时发生，最终实现C-H/C-H偶联。基于这种设想，作者报道了一种镍催化氧化交叉脱氢偶联反应，能以含氮杂环和醛为原料直接合成不对称酮（Scheme 1C）。

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选研究（Table 1）

作者首先以苯甲醛1a和N-Boc四氢吡咯2a为模板底物，开展条件筛选研究。通过对催化剂、配体、还原剂、氧化剂、添加剂、浓度等影响因素进行细致筛选，得出如Table 1 entry 8、9所示可行性反应条件：以NiCl2.dme或NiBr2.dme为催化剂，bpp为配体，纳米粉末锌为还原剂，DTBP为氧化剂，2当量水为添加剂，乙腈作溶剂，50℃下反应。反应优化过程的关键点包括：1）镍催化剂、配体、还原剂、氧化剂对反应至关重要，缺一不可（entry 2）；2）用金属光氧化还原催化剂代替锌还原剂，反应不发生（entry 5）；3）添加TESCl，只能得到硅烷化频哪醇-偶联副产物，而添加两当量水有助于提高反应产率（entry 6、7）；4）无光照对反应无影响，反应不是光促反应（entry 8）。详细条件筛选见Table S1-S4 in SI。

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展研究（Table 2）

作者接着以Table 1优化出的最优反应条件开展底物拓展研究。如Table 2所示，1）苯环上带多种取代基的苯甲醛底物都能参与反应，得到对应产物3a-3h，其中带吸电子取代基的苯甲醛底物所得产物产率相对较低；2）芳杂环甲醛类底物也可以参与反应，得到对应产物3i-3l；3）脂肪族醛也兼容该反应，得到对应产物3m-3o；4）多种四氢吡咯化合物，其它含氮化合物如哌啶、吗啡啉、哌嗪、氨基甲酸酯、脲、苯酰胺、γ-内酰胺、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷，以及对甲基苯甲醚、四氢呋喃这两个不含氮化合物，都能和苯甲醛发生偶联反应，生成对应产物3p-3ag。总之，该CDCs反应具有较好的底物兼容性。

（Table 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理研究（Scheme 2、3）

最后，作者开展机理验证实验，以提出可行性反应机理。Scheme 2A的自由基捕获实验显示，反应存在α-氨烷基自由基和酰基自由基。Scheme 2B的锌依赖实验显示，锌的当量和DTBP消耗存在负相关，和产物产率存在正相关，因此锌在反应中不只参与还原步骤。此外，添加水后，DTBP的消耗速率加快，证明水在反应中起着重要作用。

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于Scheme 2提出的机理验证实验，结合SI中的计算化学研究，作者提出如Scheme 3所示可行性反应机理：叔丁氧自由基和NiI(OtBu)(bpp)（A）经HAT转化生成热力学稳定的NiII(OtBu)(bpp)中间体（B），水能加快A至B的转化；锌能还原中间体B至A，进一步消耗DTBP，增加叔丁氧自由基浓度，从而加快反应速率；中间体B倾向于和络合阻碍更小的酰基自由基1R发生自由基加成，生成NiIII中间体C；由于络合后酰基自由基1R浓度降低，中间体C难以和另一分子1R加成，因此会经锌还原后生成NiII中间体D；D和α-氨烷基自由基2R发生自由基加成，生成NiIII中间体E；中间体E经还原消除，生成偶联产物酮并再生NiI络合物A，完成整个循环。