肝癌的发生是由反复的肝细胞死亡和肝损伤引发的，介导细胞死亡和随后的癌变的潜在机制仍有待充分研究。免疫应答基因1 (IRG1)及其酶促代谢物衣康酸(itaconate)已知可抑制髓细胞炎症，目前正在确定其在肝实质肝细胞中的表达。然而，IRG1在肝癌发生中的潜在作用仍然未知。
2023年9月22日，海军军医大学侯晋及曹雪涛共同通讯在Cell Death & Disease（IF=9.0）在线发表题为”Mitochondrial IRG1 traps MCL-1 to induce hepatocyte apoptosis and promote carcinogenesis“的研究论文，该研究在二乙基亚硝胺(DEN)诱导的小鼠肝癌模型中，发现DEN可显著诱导肝细胞中IRG1的表达。然后确定DEN诱导的IRG1促进肝细胞内在线粒体凋亡和肝损伤，从而增强随后的肝癌发生。
机制上，线粒体IRG1可结合并诱捕抗凋亡的MCL-1，抑制MCL-1与促凋亡的Bim相互作用，从而促进Bim活化和下游Bax线粒体易位，释放细胞色素c，启动凋亡。因此，可诱导线粒体IRG1促进肝细胞凋亡和随后的肝癌发生，这为预防肝损伤和HCC提供了机制见解和潜在靶点。
另外，2023年9月6日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及Xu Xiaoqing共同通讯在Cell Death & Disease（IF=9.0）在线发表题为”Lysine methyltransferase SMYD2 inhibits antiviral innate immunity by promoting IRF3 dephosphorylation“的研究论文，该研究发现SMYD2是对抗病毒感染的IFN-I产生的负调节因子。这种调节IRF3磷酸化的新方法将有助于了解先天反应中IFN-I的产生，并可能干预相关的免疫疾病。
2023年8月4日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛、王春梅及中山大学徐瑞华共同通讯在Cancer Communications（IF=16）在线发表题为“MFSD2A potentiates gastric cancer response to anti-PD-1 immunotherapy by reprogramming the tumor microenvironment to activate T cell response”的研究论文，该研究表明FSD2A通过重新编程肿瘤微环境以激活T细胞反应来增强胃癌对抗PD-1免疫疗法的反应。因此，MFSD2A可能作为AGC患者抗PD-1免疫治疗反应的预测性生物标志物，也是一个有希望的治疗靶点，通过重新编程TME来促进T细胞活化，从而增强抗PD-1免疫治疗的疗效。
2023年7月4日，浙江大学/中国医学科学院/北京协和医学院/海军军医大学/南开大学曹雪涛团队在Cell Death & Disease在线发表题为“E3 ligase HECTD3 promotes RNA virus replication and virus-induced inflammation via K33-linked polyubiquitination of PKR”的研究论文，该研究报道了E3泛素蛋白连接酶HECTD3的缺乏导致体外和体内RNA病毒清除加速和炎症反应减少。在机制上，HECTD3与dsRNA依赖性蛋白激酶R (PKR)相互作用并介导PKR的Lys33连接的泛素化，这是PKR的第一个非蛋白水解泛素修饰。这一过程破坏了PKR的二聚化和磷酸化以及随后的EIF2α活化，从而导致病毒复制加速，但促进了PKR-IKK复合物的形成和随后的炎症反应。这一发现表明，一旦药理抑制，HECTD3是同时抑制RNA病毒复制和病毒诱导炎症的潜在治疗靶点。
2023年5月20日，海军军医大学/中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity在线发表题为“Metabolic enzyme Suclg2 maintains tolerogenicity of regulatory dendritic cells diffDCs by suppressing Lactb succinylation”的研究论文，该研究表明Suclg2是维持diffDCs免疫调节功能所必需的代谢酶，为DCs免疫和耐受代谢调节的机制提供了新的认。
2023年4月18日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛及海军军医大学刘娟在Trends in Cell Biology在线发表了题为“Glucose metabolism of TAMs in tumor chemoresistance and metastasis”的综述论文，该综述总结了糖代谢对TAM的影响：（1）TAM中葡萄糖代谢的增加导致多种肿瘤代谢物的积累，这些代谢物通过调节基因表达和信号转导表现出强大的促肿瘤能力；（2）葡萄糖摄取也促进o- glcn酰化和其他翻译后修饰，促进TAM的促肿瘤极化和功能；（3）葡萄糖代谢协调TAMs与TME中各种类型细胞之间的相互作用，形成一个促进肿瘤进展的复杂网络；（4）靶向葡萄糖代谢是将TAM从促肿瘤功能转变为抗肿瘤功能的一种有希望的癌症治疗策。
2023年2月15日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及姜明红共同通讯在Cell Reports在线发表题为“RNF138 inhibits late inflammatory gene transcription through degradation of SMARCC1 of the SWI/SNF complex”的研究论文，该研究为核小体重塑、炎症和泛素化之间的相互作用提供了机制上的见解，并强调了E3泛素连接酶在控制炎症反应的程度和持续时间方面的重要作用。
2023年1月18日，海军军医大学/中国医学科学院北京协和医学院/南开大学曹雪涛及海军军医大学刘娟共同通讯在Cell Reports在线发表题为“Glycosyltransferase Extl1 promotes CCR7-mediated dendritic cell migration to restrain infection and autoimmunity”的研究论文，该研究表明糖基转移酶Extl1促进CCR7介导的树突状细胞迁移以抑制感染和自身免疫。该研究为CCR7触发的DC迁移在免疫和耐受性中的调控提供了机制见解，并为治疗感染性和自身免疫性疾病提供了潜在的靶点。
2023年1月5日，海军军医大学曹雪涛与刘娟在Cell Research杂志在线发表题为“RBP–RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation”的综述文章，这篇综述总结和讨论了RBP-RNA相互作用在控制异常自身免疫性炎症中的功能及其作为生物标志物和治疗靶点的潜。
肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，发病率和死亡率都在增加。乙型或丙型肝炎病毒感染、代谢性脂肪肝、黄曲霉毒素B1暴露和过量饮酒是HCC发生的主要危险因素。HCC的病理生理是由多步骤过程组成的，越来越多的证据支持细胞死亡与肝癌发生之间的不可分割的联系。在健康肝脏中，大多数肝细胞处于静息期，没有明显的细胞死亡。这种静息状态可能被病毒、代谢、毒性或免疫损伤破坏，从而导致肝细胞的后续死亡。反复的肝细胞死亡引起剩余肝细胞的代偿性增殖，这可能最终引发肝癌的发生。因此，过度的肝细胞死亡被认为是急性和慢性肝病的关键驱动因素，也是疾病结局的重要决定因素。因此，细胞死亡、肝损伤和随后的肝癌发生的机制需要进一步深入研究。
不同类型的肝癌主要涉及不同形式的细胞死亡，如凋亡、坏死性凋亡、铁死亡和细胞焦亡。凋亡的肝细胞所包围的微环境产生HCC，而胆管癌是由坏死性凋亡引发的。对于细胞凋亡，可通过含死亡结构域适配器介导的外源性途径或内在途径诱导，内在途径始于线粒体，并通过细胞色素c和活化的半胱天冬酶的释放而持续。B细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)家族成员在线粒体内生性凋亡的控制中起关键作用，如促生存蛋白MCL-1和Bcl-2, BH3-only促凋亡蛋白Bim、Puma和Bid，以及促凋亡效应蛋白Bax和Bak。
文章模式图（图源自Cell Death & Disease）
当固有的凋亡通路被激活时，抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白相互作用，决定细胞的命运。一些Bcl-2家族成员已被确定通过影响肝细胞凋亡来调节肝癌的发生。促生存MCL-1的肝细胞特异性缺失导致肝细胞凋亡和代偿性增殖增强，导致小鼠自发性HCC。相反，敲除促凋亡的Puma、Bok或Bid通过减少肝细胞凋亡来抑制肝癌的发生。这些证据证实了肝细胞凋亡在肝癌发生过程中的重要作用。这些工作也表明了研究肝细胞凋亡和随后的HCC发生的调节因子和机制的重要性。
免疫应答基因1 (IRG1)，又称乌头酸脱羧酶1，是编码顺式乌头酸脱羧酶的基因，顺式乌头酸脱羧酶是一种催化顺式乌头酸生成衣康酸的线粒体酶。IRG1及其代谢产物衣康酸在髓细胞中的作用已被深入研究。髓细胞中由病原体相关的分子模式和损伤相关的分子模式诱导的IRG1显著上调，使衣康酸的产生通过抑制琥珀酸脱氢酶(SDH)活性或烷基化多种蛋白质的半胱氨酸残基来限制炎症。同时，脓毒症时巨噬细胞中IRG1表达上调，通过ROS增加A20表达，增强内毒素耐受。
最近的一项研究表明，IRG1在肝巨噬细胞中的表达和产物衣库酸盐在肥胖时降低，导致SDH和延胡索酸水合酶升高，从而使其底物琥珀酸盐和延胡索酸盐减少，从而通过抑制NRF2信号来加重氧化应激。在肝实质肝细胞中，IRG1和衣康酸通过激活NRF2抗氧化反应来抑制缺血再灌注损伤。然而，在细胞死亡、肝损伤和随后的肝癌发生过程中，肝脏IRG1是否以及如何参与这些疾病过程仍不清楚。此外，IRG1的生物学功能是否仅依赖于其产物衣康酸还有待进一步研究。
因此，为了研究IRG1在肝癌发生中的潜在作用，研究人员采用化学致癌物二乙基亚硝胺(DEN)诱导的HCC小鼠模型，发现给药DEN可显著提高肝细胞中IRG1的表达，敲除肝脏IRG1可显著抑制DEN诱导的HCC，提示IRG1在肝癌发生中可能具有促瘤作用。因此，本研究中重点关注肝脏IRG1在HCC癌变中的作用和潜在机制，以期为HCC的预防提供机制见解和潜在靶点。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-06155-7
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