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关于HER2低表达胃癌，有哪些特征？

10-30%的胃癌患者中存在HER2过表达或扩增，化疗联合抗HER2靶向药物已经成为HER2过表达晚期胃癌的标准治疗方案，相比单纯化疗极大程度改善了生存结局。近年来，HER2低表达乳腺癌作为全新的治疗亚型被临床所重视，同时也引发了其他有HER2表达肿瘤对于HER2低表达分型的探索。为了阐明HER2低表达胃癌的临床病理学特征，一项回顾性研究收集了157例早期胃癌患者的临床资料，结果发现，①与HER2阴性肿瘤相比，HER2低表达在≥60岁、肿瘤分化良好和Ki-67指数较高的患者中更为常见；而在幽门部位的发生率较低。②组织学分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移和TNM分期均与早期胃癌较差的无进展生存期（DFS）和总生存期（OS）相关；淋巴结转移和TNM分期是DFS较差的独立危险因素；同时，淋巴结转移也是OS的预后因素；而HER2低表达与早期胃癌的DFS和OS均无关[1]。该研究结果提示HER2低表达胃癌存在生物学异质性，为进一步全面表征HER2低表达胃癌的临床病理学特征提供了新的循证证据。特将该研究重点内容梳理如下，以飨读者。

研究方法

在2012年1月至2020年12月期间，解放军总医院海南医院对157例早期胃癌患者（I至III期）的临床资料进行了调查。除了被明确诊断为T1N0M0的患者外，其他所有患者均接受了根治性切除术和奥沙利铂+5-氟尿嘧啶的辅助化疗。收集临床特征包括年龄、性别、分化程度、TNM分期、HER2表达和Ki-67指数。通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）对157个手术标本中的142个进行了HER2状态检测：IHC0为HER2阴性，IHC1+和IHC2+/FISH-为HER2低表达，IHC3+和IHC2+/FISH+为HER2阳性。

研究结果

1. 总人群的临床病理学特征

在157例早期胃癌患者中，年龄≥60岁的有91例，中位年龄为61岁。73.9%的患者为男性，73.9%伴淋巴结转移，分化较差的比例为63.1%，Ⅲ期患者为55.4%。总人群中，HER2阳性、HER2低表达和HER2阴性的发生率分别为8.3%、31.8%和50.3%，9.6%的患者HER2表达情况为未知。

图1. 早期胃癌患者的临床病理学特征

2. HER2低表达对比HER2 0的临床病理学特征

与HER2阴性肿瘤相比，HER2低表达在≥60岁（70% vs 49.3%，P=0.021）、肿瘤分化良好（44% vs 25.3%，P=0.027）和Ki-67指数较高（70% vs 49.3%，P=0.021）的患者中更为常见；而肿瘤发生于幽门部位比例较低（34% vs 49.4%，P=0.032）。在性别、肿瘤浸润、淋巴结转移和TNM分期方面两组无显著差异。

图2. HER2低表达对比HER2 0的临床病理学特征

3. HER2低表达对比HER2 0的疗效结果

无病生存期（DFS）的单变量分析显示，组织学分化程度（HR=1.93，P=0.044）、肿瘤浸润深度（HR=0.15，P=0.001）、淋巴结转移（HR=0.08，P<0.001）和TNM分期（HR=0.21，P<0.001）均与早期胃癌较差的DFS相关。多变量分析结果显示，淋巴结转移（HR=0.08，P<0.001）和TNM分期（HR=0.21，P<0.001）是DFS较差的独立危险因素。而HER2低表达与DFS无关（HR=0.90，P=0.741）。

图3. DFS的单变量和多变量分析结果

总生存期（OS）的单变量分析显示，早期胃癌中的较差分化（HR=1.31，P=0.009）、深度肿瘤浸润（HR=0.13，P<0.001）、淋巴结转移（HR=0.07，P<0.001）和III期（HR=0.24，P<0.001）与较差的OS相关。多变量分析确定淋巴结转移具有重要OS预后价值（HR=13.76，P=0.01）。而HER2低表达与OS无关（HR=1.11，P=0.73）。

图4. OS的单变量和多变量分析结果

讨论与总结

HER2是一种由ERBB2基因编码、具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，能够介导细胞生长和分化。HER2蛋白过表达或基因扩增在多种实体瘤中广泛存在，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胃癌或胃食管结合部癌等。并且，已有报道称HER2过表达与乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌患者的不良预后有关。

近年来，HER2低表达乳腺癌因其独特的临床生物学特征正逐渐被广泛关注，一项大规模队列研究分析了早期乳腺癌中HER2低表达的生物学意义，虽然未观察到预后价值，但HER2低表达肿瘤在临床特征方面与HER2-0表达的肿瘤存在许多不同之处，包括性别、ER表达、组织学类型、肿瘤分级和生殖系突变[2]。而在胃癌中，HER2低表达的生物学意义仍然不清楚。本项回顾性研究为HER2低表达早期胃癌的临床病理特征和预后意义提供了初步循证依据。根据本研究结果，HER2低表达占早期胃癌的31.8%，在老年患者、肿瘤分化良好和Ki-67指数较高的患者中明显更常见，且发病部位常见于贲门和胃体。HER2低表达与肿瘤分化的相关性与既往研究中HER2过表达的相关性一致[3]。

并且，在早期胃癌中，HER2低表达并不是DFS和OS的独立因素，这与乳腺癌中的发现一致[2]。这一结果可以从多个方面解释。首先，根据最新指南，HER2 0是指在10%或更少的肿瘤细胞中微弱表达HER2的肿瘤，这些HER2表达可能也会激活下游信号以促进肿瘤进展。其次，区分HER2 0（IHC0）和HER2低表达（尤其是IHC1）存在困难，准确性有待提高。第三，胃癌中常见肿瘤内异质性[4]。尽管推荐在至少3-4块病理切片中进行检测以减少肿瘤内异质性引起的误差错误[5]，但要实现对HER2表达的更全面和准确测量仍然是一个待解决的问题。

回顾胃癌中HER2靶向药物的发展历程可以发现，尽管曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗方案，但其他在乳腺癌取得成功的HER2靶向药物并未在胃癌中获得同样的突破，在未经曲妥珠单抗治疗的患者中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI，拉帕替尼）以及第二代ADC药物（T-DM1）均未能改善HER2阳性晚期胃癌二线治疗的生存获益[6,7]。而在曲妥珠单抗治疗失败的患者中，继续使用曲妥珠单抗跨线治疗能否改善获益的结论并不一致，不支持曲妥珠单抗跨线治疗[8]。HER2表达的异质性可能是限制胃癌治疗领域中HER2靶向药物有效性的关键因素[9,10]。

新型ADC药物兼具单抗药物高度的靶向性和小分子化疗药物强大的杀伤力，在HER2阳性胃癌治疗中展现巨大前景。C008研究显示，IHC2+（无论ISH状态）胃癌患者接受维迪西妥单抗后，IRC评估的ORR为23.0%，中位PFS和OS分别为4.0个月和7.1个月。这一结果证明了维迪西妥单抗的治疗获益在IHC2+患者中同样有效，无需考虑FISH状态，打破了传统胃癌抗HER2治疗仅针对HER2阳性患者的边界。提示在胃癌患者中进一步精细区分HER2表达状态具有临床重要意义。

总体而言，这是首次专门针对HER2低表达早期胃癌的分子特征探索，结果发现HER2低表达早期胃癌具有较高的异质性，但没有特定的预后意义。随着新型ADC药物的广泛应用，未来有必要针对HER2低表达胃癌开展进一步研究，全面揭示胃癌的异质性，以帮助更多胃癌患者从HER2靶向治疗中获益。

参考文献：

[1] Yang T, Xu R, You J, et al. Prognostic and clinical significance of HER-2 low expression in early-stage gastric cancer. BMC Cancer. 2022 Nov 12;22(1):1168.

[2] Tarantino P, Jin Q, Tayob N, et al. Prognostic and Biologic Significance of ERBB2-Low Expression in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2022;8(8):1177–1183.

[3] Barros-Silva JD, Leitão D, Afonso L, et al. Association of ERBB2 gene status with histopathological parameters and disease-specific survival in gastric carcinoma patients. Br J Cancer. 2009 Feb 10;100(3):487-93.

[4] Janjigian YY, Sanchez-Vega F, Jonsson P, et al. Genetic Predictors of Response to Systemic Therapy in Esophagogastric Cancer. Cancer Discov. 2018 Jan;8(1):49-58.

[5] Satala CB, Jung I, Stefan-van Staden RI, et al. HER2 Heterogeneity in Gastric Cancer: A Comparative Study, Using Two Commercial Antibodies. J Oncol. 2020 Oct 20;2020:8860174.

[6] Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2039-49.

[7] Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):640-653.

[8] Palle J, Rochand A, Pernot S, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Advanced Gastric Cancer: Current Knowledge and Future Perspectives. Drugs. 2020 Mar;80(4):401-415.

[9] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.

[10] Grillo F, Fassan M, Sarocchi F, et al. HER2 heterogeneity in gastric/gastroesophageal cancers: From benchside to practice. World J Gastroenterol. 2016 Jul 14;22(26):5879-87.

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审批编号：CN-122821 过期日期：2024-3-27

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