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FLAURA2研究改变临床实践，未来可期。

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于当地时间10月20日~10月24日在西班牙马德里盛大召开。此次会议，肺癌领域迎来多项研究的数据更新及进展。EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗，仍将作为癌症靶向治疗的代表性领域备受关注。在本次ESMO，FLAURA2研究以其高质量的最新研究结果成功入选影响临床实践的重磅研究（Late-Breaking Abstract），并在NSCLC专场以口头报告形式公布更详细的中枢神经系统（CNS）疗效结果[1]。

研究背景

近十年来，随着分子生物学研究的深入和靶向药物的更新迭代，靶向治疗已全面改变晚期肺癌的治疗格局。EGFR是NSCLC常见的驱动基因突变之一，随着靶向药物EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的成功研发，一代/二代/三代EGFR-TKI相继获批上市用于EGFR突变晚期NSCLC治疗，带领广大患者迈入精准一线治疗时代。

关于一代EGFR-TKI，多项Ⅲ期随机对照研究证实，一代EGFR-TKI在EGFR突变患者中疗效优于含铂双药化疗，客观缓解率（ORR）为58%~83%，中位无进展生存期（PFS）可达8~13个月，不良反应明显少于化疗，即EGFR-TKI在PFS、生活质量及耐受性方面都具有显著性优势，成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线首选治疗方案。关于二代EGFR-TKI，研究证实其不仅可以延长患者的PFS，总生存期（OS）也有获益，成为了EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的新选择[2]。然而耐药和不良反应，成为前代TKI药物无法回避却又严重限制患者获益的重要因素。

目前临床可及的第三代EGFR-TKI药物，能够为患者带来19-21个月的中位PFS[3-5]。而奥希替尼则成为唯一有确证OS数据的三代EGFR-TKI药物[3]。在今年ESMO年会上，FLAURA2研究的阳性结果，无疑将进一步助力奥希替尼从EGFR阳性晚期NSCLC患者TKI治疗药物“三代同堂”现状中脱颖而出。此前的FLAURA研究是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药或标准EGFR-TKI治疗（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，奥希替尼组相较一代EGFR-TKI组具有更为显著的OS获益（38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.80，P=0.046）。基于高质量循证医学证据，奥希替尼获得多项指南一致推荐为一线优选方案[6-10]。

FLAURA研究确立了奥希替尼单药作为EGFR突变晚期NSCLC一线标准治疗的地位，研究者为进一步探索联合化疗能否为患者带更好获益，开展了FLAURA2研究。FLAURA2研究就站在FLAURA研究“巨人的肩膀”上，评估了奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药一线治疗携带EGFR敏感突变患者的有效性和安全性，本次ESMO公布了该研究的更新结果。

研究结果

此次亮相ESMO的是FLAURA2的CNS疗效和安全性结果，评估奥希替尼+化疗与奥希替尼单药治疗，对基线存在CNS转移灶患者的颅内疗效和安全性，在557例随机纳入的患者中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组分别有118例和104例患者被纳入CNS全分析集（cFAS），40例和38例患者被纳入CNS可评估疗效集（cEFR）。

研究结果显示，无论是在cFAS还是在cEFR，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组都具有优异的疗效。在cFAS中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的CNS ORR分别为73%和69%，中位CNS缓解持续时间（DoR）分别为未达到和26.2个月，盲态独立中心审查（BICR）评估的中位PFS分别为30.2个月和27.6个月。在cEFR中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的CNS ORR分别为88%和87%，中位CNS DoR分别为未达到和20.9个月，BICR评估的中位PFS分别为未达到和17.3个月。由此可见，奥希替尼联合化疗组的疗效相比奥希替尼单药组更显锦上添花。在安全性方面，cFAS人群与总人群的安全性谱相似。

图1. 在cFAS和cEFR中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的疗效

图2. 安全性

研究讨论

既往研究提示，化疗可克服对EGFR-TKI单药治疗不敏感的肿瘤细胞群，从而在整个疾病过程中对肿瘤细胞达到更好的控制，以进一步提升疗效[11]；此外，EGFR-TKI可抑制NSCLC中胸苷酸合成酶的表达，提升培美曲塞的疗效[12-13]，且已有研究证实EGFR-TKI+培美曲塞维持治疗相较于单纯化疗可显著改善患者的获益[14]。

基于既往研究证据，探索奥希替尼联合化疗的FLAURA2研究正式开展。FLAURA2研究是首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验。在此前召开的2023年世界肺癌大会（WCLC）上，FLAURA2的PFS主要分析结果正式公布[15]。PFS结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组均在奥希替尼单药卓越的疗效基础上，更是提高了近9个月之久：经BICR评估的中位PFS结果分别为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS结果分别为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001）。

脑转移是晚期NSCLC最常见的远处转移部位，选择合理治疗策略应对CNS转移，也是临床实践中的常见问题。作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼与第一代/第二代EGFR-TKI的标志性差异之一，就是显著的血脑屏障穿透能力。此前的FLAURA研究证实[16]，基线存在CNS转移患者接受奥希替尼单药治疗，中位PFS为15.2个月，显著优于第一代EGFR-TKI对照组的9.6个月，展现出奥希替尼对CNS转移灶的明确疗效。本次ESMO更新的FLAURA2则证实，奥希替尼+化疗可进一步降低CNS转移灶进展风险，为患者带来了好上加好的消息。

虽然FLAURA2研究已获成功，但奥希替尼单药一线治疗仍是目前临床实践中重要的治疗方案。奥希替尼单药在一线治疗领域积累了丰富的循证医学证据和临床实践经验，并在随机对照研究（RCT）[17]和真实世界研究（RWS）[18]中均证实了单药一线治疗中国患者的临床获益，展现了三代EGFR-TKI单药在一线治疗中的重要地位。期待未来随着更多研究结果的公布，不断优化EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗策略，为EGFR突变晚期NSCLC患者实现长生存带来更多可能。

参考文献：

[1] P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. FLAURA2: safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi) ± chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC. 2023 ESMO. Abstract LBA68.

[2]王小艳,汪睿.EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展[J].癌症进展,2020,18(04):335-338+362.

[3] Ramalingam, S.S., J. Vansteenkiste, D. Planchard, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2020. 382(1): p. 41-50.

[4] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022;10(11):1019-1028.

[5] Lu S, Dong X, Jian H, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022;40(27):3162-3171.

[6] 2023中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南

[7] 中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版） [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(23) : 1706-1740.

[8] 中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2023年版)[J]. 中华肿瘤杂志,2023,45(1):1-30.

[9] 中国临床肿瘤学会(CSCO),非小细胞肺癌专家委员会,抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)[J]. 中国肺癌杂志,2022,25(9):627-641.

[10] NCCN Guidelines Version 5.2022 Lung Cancer.

[11] Rebuzzi SE, Alfieri R, La Monica S, et al. Combination of EGFR-TKIs and chemotherapy in advanced EGFR mutated NSCLC: Review of the literature and future perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2020 Feb;146:102820.

[12] Okabe T, Okamoto I, Tsukioka S, et al. Synergistic antitumor effect of S-1 and the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib in non-small cell lung cancer cell lines: role of gefitinib-induced down-regulation of thymidylate synthase. Mol Cancer Ther. 2008 Mar;7(3):599-606.

[13] Liu Y, Yin TJ, Zhou R, et al. Expression of thymidylate synthase predicts clinical outcomes of pemetrexed-containing chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systemic review and meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Nov;72(5):1125-32.

[14] Zhang L, Ma S, Song X, et al. Gefitinib versus placebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (INFORM; C-TONG 0804): a multicentre, double-blind randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 May;13(5):466-75.

[15] P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13

[16] Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho B C, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(33): 3290-3297.

[17] Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176.

[18] Jianying Zhou, Jianya Zhou, Jing Zheng, et al. Real-World Outcomes of First-Line Osimertinib for EGFR Mutated Advanced NSCLC Patients in China: Interim Analysis of FLOURISH Study. 2022ESMO 1123P.

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