前言
由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2023 ESMO年会于2023年10月20日至24日在西班牙马德里成功召开，囊括肿瘤领域多项重要进展。全球首个第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合化疗一线治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的III期FLAURA2研究已在今年WCLC大会上首次公布主要结果，引起广泛关注。在本次ESMO大会上，FLAURA2研究以口头报告形式首次公布其中枢神经系统（CNS）疗效结果。医脉通特邀南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授和吕镗烽教授点评FLAURA2研究的CNS结果，分享EGFR突变阳性的晚期NSCLC脑转移治疗新进展。
- 宋勇教授 -
南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科主任
南京大学呼吸病学研究所所长
南京大学、南方医科大学、南京医科大学、东南大学博士研究生导师
江苏省医学会呼吸病分会主任委员
中华医学会呼吸分会全国委员
南京医学会呼吸分会前任主任委员
Translational Lung Cancer Research 杂志（SCI收录)主编
-吕镗烽 教授 -
南京大学医学院附属金陵医院 主任医师 教授
呼吸与危重症医学科副主任
南京大学、南京中医药大学、南京医科大学博士生导师
江苏省医学会呼吸病学分会副主任委员
江苏省医师协会呼吸分会委员
江苏省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员
南京医学会呼吸分会副主任委员
中华医学会肺癌学组委员
美国德州理工大学访问学者
CSCO临床数据专业委员会委员
Translational Lung Cancer Research杂志（SCI收录)副主编
FLAURA2研究：全球首个三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗的III期研究
近年来，肺癌靶向治疗领域迅猛发展，EGFR-TKI的出现极大改善了EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的预后。FLAURA研究确立了三代EGFR-TKI奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的优选地位，相比于一代EGFR-TKI，奥希替尼单药一线治疗能带来无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的双重获益[1]。
FLAURA2作为全球首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验[2]，共纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，探索了奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗的疗效和安全性（图1）。
图1. FLAURA2研究设计
在今年9月的WCLC大会上，FLAURA2研究结果首次公布，主要终点PFS结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，经BICR评估的中位PFS结果为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS结果为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001）（图2）。
图2. PFS分析（BICR评估&研究者评估）
亚组分析结果显示，所有亚组均有一致性PFS获益。在EGFR突变亚组中，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗大大提高了L858R患者的获益，中位PFS提高约11个月（24.7个月 vs. 13.9个月；HR=0.63），获益程度接近Ex19del亚组（图3）。在基线伴脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药也可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月；HR=0.47）（图4）。在安全性方面，奥希替尼联合化疗的安全性谱与既往报告一致，整体安全性良好可管理。FLAURA2研究的重磅公布，证实了奥希替尼联合化疗相较于当前的标准治疗可进一步提升疗效，是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线潜在新疗法。
图3. 根据基线EGFR突变类型的PFS
图4. 根据基线伴或不伴CNS转移的PFS
奥希替尼联合化疗为EGFR突变晚期NSCLC伴脑转移患者带来新希望
在今年的ESMO大会上，FLAURA2研究首次公布EGFR突变晚期NSCLC伴脑转移患者的CNS结果[3]。在557例随机化患者中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组分别有118例和104例患者被纳入CNS全分析集（cFAS，具有≥1个可测量病灶和/或非可测量病灶的患者），40例和38例患者被纳入CNS可评估疗效集（cEFR，具有≥1个可测量病灶的患者）。本次分析结果数据截止日期为2023年4月3日，cFAS的基线特征在两组间均衡，与总人群一致（图5）。
图5. 基线特征
CNS疗效结果显示，经CNS BICR评估，在cFAS中，奥希替尼联合化疗组的中位CNS PFS首次突破30个月，相较于奥希替尼单药组可降低CNS进展或死亡风险42%（30.2个月 vs 27.6个月，HR=0.58）；在cEFR中，奥希替尼联合化疗组更是显著降低CNS进展或死亡风险高达60%（NR vs 17.3个月，HR=0.40），24个月CNS PFS率提高近30%（65% vs 37%），疗效亮眼（图6）。此外，奥希替尼联合化疗组的CNS进展风险明显低于奥希替尼单药组，24个月的CNS进展发生率分别为9% vs 23%，奥希替尼联合化疗更有效控制CNS病灶（图7）。
图6. CNS PFS分析（CNS BICR评估）
图7. CNS进展发生率
在CNS应答方面，奥希替尼联合化疗表现出深度且持久的缓解，在cFAS中，相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组明显提高CNS完全缓解（CR）率，高达59%的患者实现所有颅内病灶完全消失（vs 43%）；在cEFR中，奥希替尼联合化疗组相比单药组的CNS CR率更是有3倍提升（48% vs 16%），CNS获益明显。数据截止时，缓解持续时间（DoR）结果尚未成熟，但从当前的数据不难看出，奥希替尼联合化疗相比单药具有更持久的缓解趋势（图8）。
图8. CNS缓解（CNS BICR评估）
安全性数据显示，在奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼的中位治疗时间为22.3个月，培美曲塞的中位治疗时间为8.3个月，中位治疗12个周期，铂类化疗的中位治疗时间为2.8个月，76%的患者至少完成了4个周期的含铂化疗。在安全性分析集中，奥希替尼联合化疗组的不良事件（AE）发生频率与严重程度随时间逐渐降低，在0~3个月（n= 135，49%）与3~9个月（n=62，24%）之间 ≥3级AE发生频率降低约50%（图9）。总体来看，cFAS人群与总人群的安全性谱相似，整体安全性可控可耐受，并未出现新的安全信号。
图9. 安全性分析
FLAURA2研究首次公布的CNS数据显示，奥希替尼联合化疗一线治疗在EGFR突变晚期NSCLC伴CNS转移的患者中可显著降低CNS进展风险，具有高CNS CR率以及持久的缓解，同时兼具可控可耐受的安全性，为CNS转移患者提供了一种新的一线治疗选择。
专家点评
宋勇教授
CNS是肺癌最常见的转移和复发部位，约20%～65%的肺癌患者会在首诊时即发生脑转移。此外，有研究显示，与野生型患者相比，携带EGFR突变的患者发生脑转移的风险显著更高，且存在脑转移的患者预后往往更差[4,5]。三代EGFR-TKI奥希替尼可穿透血脑屏障，使药物更好地在脑部聚集，具有较高的CNS抗肿瘤活性[6]。FLAURA研究显示，相较于一代EGFR-TKI，奥希替尼单药治疗可显著降低脑转移患者的复发风险达52%，且可有效减少新发CNS 病灶的出现[7]。但随着科学探索的不断进步以及患者对生存要求的进一步提高，临床亟需更好的治疗方案，使这类患者获得更大疗效提升。
今年WCLC大会上公布的FLAURA2研究已证实奥希替尼联合化疗一线治疗在EGFR突变阳性晚期NSCLC伴脑转移患者中具有优越的疗效获益，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗可进一步提升脑转移患者的PFS约11个月，疗效获益明显[2]。本次ESMO大会公布的奥希替尼联合化疗一线治疗的CNS结果显示，奥希替尼联合化疗的中位CNS PFS首次突破30个月，且59%的患者颅内病灶完全消失，可有效控制CNS病灶[3]。该结果夯实奥希替尼联合化疗一线方案在脑转移患者中的疗效，并可作为EGFR突变晚期NSCLC伴脑转移患者的一线治疗新选择，为这部分患者带来更多临床获益。
吕镗烽教授
随着精准治疗理念的不断深入，EGFR突变NSCLC患者的生存得到显著提高。目前，基于第三代EGFR-TKI的联合治疗策略是EGFR突变NSCLC探索的重要方向。今年9月份WCLC大会公布的FLAURA2研究的结果已经展现出奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的优势，尤其对于CNS转移以及L858R突变患者的疗效获益更大，未来有望改变脑转移患者和L858R突变患者的临床实践。
今年ESMO大会首次公布的CNS结果进一步证实了奥希替尼联合化疗相比单药可提升脑转移患者的疗效获益，体现了奥希替尼联合化疗对于脑转移患者具有很好的协同作用，对于CNS转移人群来说，是历史性的突破，而一代TKI与化疗的联合，并未表现出这么好的协同作用；另一方面，该结果也体现了化疗的重要性，虽然各类新型治疗方法不断涌现，但化疗并未退出历史舞台，反而挑选合适的人群、选择合适的治疗方案是我们临床工作者的目标，也是精准治疗的追求方向。对于今后的探索，抗体偶联药物（ADC）一直被认为是“精准的化疗”，未来对于奥希替尼联合ADC药物，也可能会显示出很好的疗效，期待相关研究的结果，为EGFR突变NSCLC患者提供更多治疗选择。
参考文献：
1.Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
2.P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13
3.P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. FLAURA2: safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi) ± chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC. 2023 ESMO. Abstract LBA68.
4.肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版). 中华肿瘤杂志. 2021;43:269-281.
5.Qin Q, Peng B, Li B, et al. The impact of epidermal growth factor receptor mutations on the efficacy of definitive chemoradiotherapy in patients with locally advanced unresectable stage III non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Expert Rev Anticancer Ther. 2019 Jun;19(6):533-539.
6.Colclough N, Chen K, Johnström P, et al. Preclinical Comparison of the Blood-brain barrier Permeability of Osimertinib with Other EGFR TKIs. Clin Cancer Res. 2021 Jan 1;27(1):189-201.
7.Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118.
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