本文概览
衰老会在多个层面上加剧组织再生功能障碍，并逐渐降低个体承受压力、损伤和疾病的能力。活性氧（ROS）的过度积累被认为是衰老干细胞的一个标志特征，它会引起氧化应激，恶化宿主微环境，并最终成为老年骨缺损修复的关键障碍。目前，这些策略还不能同步、彻底地调控衰老细胞的细胞内和细胞外ROS。在此，我们通过制造含有雷帕霉素负载的聚二硒化物的可注射聚乙二醇化聚（甘油癸二酸酯）（PEGS-NH2）/聚（γ-谷氨酸）（γ-PGA）水凝胶，开发了一种用于老化骨再生的多层次ROS清除系统 -碳酸盐）纳米胶束（PSeR）。这种PSeR水凝胶对局部老化微环境表现出高度敏感的ROS响应，并动态释放载药纳米胶束以清除衰老骨间充质干细胞中积累的细胞内ROS。PSeR水凝胶通过保护氧化环境中的DNA复制，有效调节骨间充质干细胞的抗氧化功能并延缓衰老，从而促进自我更新能力，增强体外和体内老化骨修复的成骨能力。因此，这种多层次ROS调节水凝胶为治疗退行性疾病提供了一种新策略。
本文亮点
1. 利用含二硒键的聚合物自组装成纳米胶束,实现对老化微环境中的细胞内活性氧(ROS)的高灵敏响应和清除。
2. 将纳米胶束与雷帕霉素共载荷化,雷帕霉素可诱导细胞自噬,清除损伤的线粒体,抑制ROS的产生。
3. 将纳米胶束和雷帕霉素均匀分散在注射性PEG化聚聚酯/多谷氨酸聚合物水凝胶中,水凝胶中的羧基可切断细胞外ROS生成途径。
4. 该多层次ROS调控体系可有效降低老化骨髓间质干细胞的ROS水平,减轻DNA损伤,恢复干细胞增殖能力,提高骨分化潜能。
5. 在骨缺损老年小鼠模型中验证了该体系可提高成骨能力,促进骨再生。
6. 这种多层次ROS调控水凝胶为改善骨老化微环境,恢复干细胞再生潜能提供了新的思路。
7. 该策略不仅可应用于改善骨组织老化,也为治疗其他老年性疾病提供新的视角。
综上,该研究工作的创新点在于设计出一种可注射的多层次ROS调控水凝胶系统,通过调节老化微环境中的ROS水平,实现对骨髓间质干细胞功能的修复,从而促进骨组织的再生。这为治疗骨组织的老化变性提供了新策略和新思路。
图文参考
图1.用于老化骨再生的多层次活性氧（ROS）清除系统示意图。
图2. 具有ROS清除能力的SeR纳米胶束的制备和表征。
图 3.负载 SeR 纳米胶束 (PSeR) 的可注射 PEGS-PGA 水凝胶的制备和表征。
图 4.PSeR水凝胶调节衰老BMSCs的细胞内和细胞外ROS水平，并提高衰老BMSCs的体外抗氧化能力。
图5.PSeR水凝胶通过体外干预衰老来改善衰老干细胞的功能。
图6.PSeR 治疗减弱衰老 BMSC 中年龄相关通路的表达。
图7.PSeR 治疗减弱衰老 BMSC 中年龄相关通路的表达。
图8.PSeR 治疗减弱衰老 BMSC 中年龄相关通路的表达。
总结
这项研究设计开发了一种聚酯和多谷氨酸聚合物组成的可注射水凝胶,其中均匀分散含有雷帕霉素的二硒键聚合物纳米胶束。这种多层次活性氧调控系统可以高效清除老化骨髓间质干细胞中的胞内和胞外活性氧,减轻DNA损伤,恢复干细胞的增殖和成骨分化能力。在骨缺损老年小鼠模型中验证,这种水凝胶可显著提高成骨速率和成骨量。该研究为改善骨组织老化微环境,修复干细胞功能提供了有效策略。未来可进一步优化材料设计,探究具体机制,拓展其应用范围,开发可注射的植入材料治疗各种老年性疾病。总体而言,这项研究开创了骨组织老化治疗的新思路,具有很好的应用前景。
原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202306552
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