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德曲妥珠单抗（T-DXd， DS-8201）打破NSCLC领域既往抗HER2治疗获益不佳的临床困境，显著改善HER2突变NSCLC患者的生存结局。

非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80%-85%，大多数NSCLC由基因组改变引起，作为基因组多样性和错乱程度均较高的癌症之一，针对NSCLC的预防和治疗策略都面临巨大挑战。其中 HER2的基因组改变包括突变、基因扩增和蛋白过表达，目前已经在超过100种癌症类型中被检测到，并与患者的不良预后相关[1]。在NSCLC中，HER2突变、扩增和过表达的发生率分别为2%-4%、10%-20%、6%-35%[2]。得益于新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）的问世，使得HER2突变正式作为NSCLC的驱动基因，而德曲妥珠单抗（T-DXd， DS-8201）则是肺癌领域首个获批的抗HER2治疗药物，改变了HER2突变晚期NSCLC的治疗格局。

晚期HER2 NSCLC既往治疗探索并不理想，亟待新型治疗策略提高患者获益

HER2作为肿瘤特异性高表达的生物标志物，已成为经典的肿瘤治疗靶点，相应抗HER2治疗药物的优化探索可谓经久不衰。目前抗HER2靶向治疗在NSCLC中的应用探索主要集中于单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物等，但其整体治疗获益有待进一步提高。

■单克隆抗体在NSCLC中的研究进展

既往曲妥珠单抗联合化疗在HER2基因组改变NSCLC患者中的治疗探索均不尽人意，随着分子生物学检测技术的不断发展，对NSCLC中HER2基因组改变的了解更加深入，后续研究者又开展了曲帕双靶在NSCLC中的研究探索。但是IIa期MyPathway篮子研究[3]、II期IFCT 1703-R2D2研究[4]共同表明，虽然相比单靶治疗，双靶方案对HER2突变患者显示出一定治疗潜力，但其获益并不持久，ORR（21%-29%）仍有待进一步提高。

■TKI在NSCLC中的研究进展

在NSCLC治疗领域，既往研究探索中的抗HER2 TKI包括可逆性（如拉帕替尼）结合或不可逆（如阿法替尼、达克替尼、奈拉替尼、吡咯替尼等）结合酪氨酸激酶结构域ATP结合位点的泛HER TKI，但这些HER TKI为HER2突变NSCLC患者带来的ORR获益均不超过30%[5-11]。

其他新一代泛HER TKI，诸如图卡替尼、BDTX-189、Mobocertinib(TAK-788)虽然在临床前研究中显示出针对HER2突变NSCLC的治疗活性，但其临床试验尚未有相关数据公布[1]。

事实上， 既往HER2突变NSCLC患者主要参考非驱动基因突变患者的治疗模式，以免疫治疗为基础的方案为其一线标准治疗选择，疾病进展后，可选方案更为有限，以化疗为主，亟待探索新型治疗策略，HER2突变NSCLC患者仍面临较大未被满足的治疗需求。

德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）凭借创新结构设计和独特作用机制，奠定NSCLC抗HER2治疗基础

德曲妥珠单抗（T-DXd， DS-8201）是一款备受瞩目的新型ADC药物，也是肿瘤领域抗HER2治疗探索的“先锋者”，目前已经在乳腺癌、胃癌领域取得了骄人成绩，在晚期NSCLC治疗领域也展现出极佳优势。究其原因可能在于其独特的药物属性，德曲妥珠单抗（T-DXd， DS-8201）具有高活性和独特作用机制的拓扑异构酶I抑制剂载药、稳定的特异性四肽可裂解连接子、高达8的药物抗体比（DAR）以及强效旁观者效应，这些共同构成了德曲妥珠单抗（T-DXd， DS-8201）在HER2突变NSCLC中展现出巨大治疗获益的疗效基础。并且从作用机制上看，与其他通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或信号通路抑制起作用的抗HER2单克隆抗体或TKI不同，德曲妥珠单抗（T-DXd， DS-8201）在HER2介导的内吞作用下进入肿瘤细胞内部，随后经溶酶体蛋白酶的特异性识别和降解，释放出高活性载药发挥抗肿瘤杀伤作用，并且高的药物抗体比（DAR）和旁观者效应有助于增强德曲妥珠单抗（T-DXd， DS-8201）针对HER2表达或HER2突变肿瘤细胞的杀伤作用[12,13]。HER2突变可能通过形成HER2同源二聚体或异源二聚体使得ADC药物的内化增强，从而有效提高ADC药物的抗肿瘤活性[14]。

德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）打破临床困局，掀起NSCLC抗HER2治疗新浪潮

德曲妥珠单抗（T-DXd， DS-8201）是新型ADC药物的佼佼者，其在HER2基因组改变晚期NSCLC治疗领域开展了一系列研究探索，尤其在HER2突变人群中，取得了前所未有的临床获益，正式揭开了晚期NSCLC抗HER2治疗的序幕。

■一、德曲妥珠单抗（T-DXd， DS-8201）为HER2突变NSCLC提供治疗新选择

  • 初始探索，点燃治疗希望

一项I期试验[15]评估了德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在60例HER2突变或HER2表达(IHC≥1 +)、非乳腺/非胃癌实体瘤患者中的安全性/耐受性和活性，其中包括18例HER2突变或HER2表达NSCLC患者，结果显示，HER2突变NSCLC亚组患者的ORR高达72.7%，DCR高达90.9%，中位DOR和中位PFS分别长达9.9个月和11.3个月，显示出持久而深度的疾病缓解。该研究作为德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）的首个人体试验，初步验证了其在NSCLC中的治疗活性，为后续德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在NSCLC中的研究探索奠定了循证基础。

图1. I期研究中HER2突变NSCLC患者的疗效数据[9]

  • 进一步探索，打破治疗僵局

基于上述研究成果，研究者进一步开展了II期DESTINY-Lung01临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）针对经治的HER2过表达或HER2突变转移性NSCLC的疗效和安全性，2022年ESMO更新结果表明[16]，HER2突变NSCLC患者确认的ORR为54.9%，中位DOR为10.6个月；PFS及中位OS分别为8.2个月及18.6个月，并且总体安全性良好。DESTINY-Lung01研究为德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在HER2突变晚期NSCLC患者2线以后的治疗能获得积极的获益/风险平衡提供了令人信服的证据，并支持将其作为潜在的新治疗标准。

图2. 2022年ESMO大会DESTINY-Lung01研究HER2突变队列更新结果[9]

为进一步探索德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）治疗经治HER2突变晚期NSCLC的最佳剂量，研究者开展了II期DESTINY-Lung02研究，2023年WCLC公布的数据显示[17]，在德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）5.4 mg/kg组（102例）和6.4 mg/kg组（50例）中，BICR评估的ORR分别为49.0%和56.0%；两组BICR评估的中位PFS分别为9.9个月和15.4个月；中位OS分别为19.5个月和NE。两剂量组均表现出可耐受且可控的安全性特征。并且与6.4 mg/kg剂量相比，5.4 mg/kg剂量的安全性特征更有利，且ILD/非感染性肺炎的发生率更低。研究结果进一步支持了德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在经治HER2突变NSCLC患者中良好的获益风险比，再次稳固了其作为HER2突变NSCLC后线治疗的标准地位。

图3. 2023年WCLC大会DESTINY-Lung02研究的PFS和OS结果[11]

  • 疗效验证，迎来更大生存希望

德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）疗效优异，成为HER2突变NSCLC患者的重要治疗选择，即便是脑转移患者也能从德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）的治疗中显著获益。2023年ESMO大会公布了DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究汇总分析（摘要号：1321MO）[18]，结果显示德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在HER2突变转移性NSCLC伴脑转移患者中显示出颅内活性，且部分患者出现颅内完全缓解，其中德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）5.4 mg/kg组颅内ORR达到50%，颅内DCR达到92.9%，中位颅内DoR长达9.5个月，总体颅内病灶控制良好，与颅外获益类似，研究结果表明，不管基线是否伴有脑转移，德曲妥珠单抗都能为患者带来显著治疗获益，再次验证了德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在HER2突变NSCLC中的卓越疗效。

基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的突破性成果：

  • 2022年8月11日，FDA加速批准德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）（5.4 mg/kg）用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

  • 2023年8月23日，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在日本获批用于治疗化疗后出现疾病进展的HER2（ERBB2）突变的不可切除晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

  • 2023年10月23日，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在欧盟（EU）获批作为单一疗法，用于治疗存在HER2 ( ERBB2 ) 激活突变，并且在铂类化疗后需要全身治疗（联合或不联合免疫治疗），肿瘤已发生转移的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。

德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）由此成为肺癌领域首个获批上市的抗HER2治疗药物，正式开启肺癌领域ADC药物治疗的新篇章。

■二、德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）对HER2过表达NSCLC领域的探索

与乳腺癌和胃癌不同，NSCLC中HER2蛋白过表达未被验证为预测HER2靶向药物临床缓解的生物标志物。并且在NSCLC中HER2突变和HER2过表达/基因扩增是不同的肿瘤实体，其对抗HER2治疗的敏感性不同。德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在HER2突变NSCLC中的卓越疗效毋庸置疑，其在HER2过表达NSCLC中也有精彩表现。早在I期临床试验中初步证实了德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）针对HER2过表达NSCLC的治疗获益，并且II期DESTINY-Lung01研究进一步展示了令人鼓舞的疗效结果。在DESTINY-Lung01研究HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+）队列中，根据2022年ESMO大会公布的结果显示[19]，ICR评估的ORR分别为26.5%（队列1，6.4 mg/kg）和34.1%（队列1a，5.4 mg/kg）；中位PFS分别为5.7个月和6.7个月；中位OS分别为12.4个月和11.2个月。并且在HER2 IHC 3+和IHC 2+亚组患者中均观察到明显获益。

图4. 2022年ESMO大会DESTINY-Lung01研究HER2过表达队列更新结果[9]

2023年ESMO大会公布了DESTINY-Lung01研究HER2过表达队列的生物标志物分析（摘要号：151P）[20]，研究者利用ctDNA评估了该队列患者基线基因突变与临床获益之间的相关性。纳入生物标志物分析的86例可评价患者的总体ORR为29.1%，总体中位PFS为5.7个月。EGFR和RAS激活突变对ORR和中位PFS无明显影响。STK11和KEAP1突变与中位PFS缩短相关，但其突变患者数量较少 (n=12)，该研究结果可能对于探索德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在HER2过表达NSCLC患者中的生物学特征和治疗反应机制具有重要意义。这些研究证据也进一步验证了德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在经治HER2过表达NSCLC患者中的治疗潜力，并有望打破既往针对这类人群尚无标准疗法的困局。

不仅如此，正在开展的DESTINY-Lung03研究(NCT04686305) 也将为德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在HER2过表达晚期NSCLC中的应用提供更多循证依据，这是一项1b期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）单药或联合度伐利尤单抗或MEDI5752（一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合或不联合化疗治疗不可切除/转移性HER2过表达非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。

总结与展望

德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）是HER2突变NSCLC治疗史上的重要突破，成功开启了肺癌领域抗HER2治疗的新征程。德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在多国获批用于后线治疗，目前还有多项其他研究正在开展。在中国开展的注册性II期DESTINY-Lung05研究（NCT05246514），旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在携带HER2外显子19或20突变、至少一线治疗期间或治疗后出现疾病进展的转移性非鳞NSCLC患者的疗效和安全性，研究结果将为德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）改变中国临床实践提供重要支持。III期DESTINY-Lung04研究 (NCT05048797) 旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）一线治疗携带HER2外显子19或20突变的局部晚期或晚期NSCLC患者的疗效和安全性，目前该研究的中国中心正在进行中，研究成果有望丰富HER2突变NSCLC患者的一线治疗选择。不仅如此，I期临床试验（NCT04042701）评估了德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）+帕博利珠单抗在HER2突变NSCLC患者队列中的疗效和安全性，联合方案的探索将为HER2突变NSCLC提供新的治疗思路。

总体而言，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）不仅单药布局HER2突变晚期NSCLC的一线和≥2线治疗，同时还积极开展联合免疫±化疗的相关治疗探索。其单药或联合免疫±化疗方案还将广泛覆盖HER2过表达NSCLC获益人群。此外，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）还将其研究版图从肺癌晚期逐渐拓展到早期阶段。作为肺癌领域First-in-class抗HER2靶向治疗药物，期待未来更多研究数据的披露，改变肺癌临床实践，惠及更多患者。

专家简介

吴一龙 教授

广东省人民医院

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省医师协会（GDMDA)会长

广东省人民医院（GDPH）首席专家

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

2018-2022年临床医学领域全球高被引科学家

2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席

中国临床肿瘤学会前任理事长

现指导委员会主任委员

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