化疗通常被用作癌症的标准治疗方法。然而，肿瘤治疗中耐药性的发展带来了重大挑战，导致化疗药物的有效性降低。这种耐药性，无论是对化疗还是分子靶向治疗，都是肿瘤复发和死亡的主要驱动因素。异常代谢，特别是厌氧糖酵解的增加（Warburg效应），已经成为改善癌症治疗的潜在目标。糖酵解不仅为癌细胞提供能量和原料，还能抑制细胞凋亡，提高癌细胞在恶劣条件下的生存能力，促进肿瘤的发生、发展、迁移、侵袭和耐药。此外，肿瘤糖酵解的增加和细胞外pH值的降低阻碍了免疫细胞介导的靶向癌症和其他治疗方法。糖酵解水平已被认为是评估癌症药物治疗疗效的标准。因此，评估糖酵解对于预测化疗耐药和监测癌症治疗结果至关重要。

目前，生物化学分析仪和检测试剂盒已经开发出来测量细胞外酸化速率和乳酸产量。然而，这些方法主要适用于细胞水平或分离组织检测。分子成像方法，如正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）和荧光成像，已经在糖酵解成像中获得了相当大的兴。然而，其有效半衰期短和安全性问题阻碍了其在长期动态成像中的应用。同样，13C磁共振成像和氘磁共振成像已分别用于测量葡萄糖消耗和标记代谢物。然而，MRI相对较低的灵敏度限制了其检测糖酵解细微变化的能力。相比之下，荧光成像在生物成像中表现出高灵敏度。然而，实时光照射下的荧光成像在生物样品中具有较高的自发荧光背景。因此，有必要探索一种无创、安全、无背景的成像方法来可视化癌细胞在体内的代谢，以预测化疗耐药。

有趣的是，余辉发光通过将激光照射与光子获取分离，提供了对光子释放的外部控制，使其成为生物低背景光学成像的一种有前途的方法。目前，大多数现有的余辉剂使用“always on”的发光探针进行分子成像。相比之下，具有“OFF-to-ON”余辉信号的激活探针对生物靶标有响应，作为疾病特异性化学传感器将更优越。无机余辉探针已被报道，但其系统毒性和不相容性限制了其应用。另外，有机材料有望在体内产生更安全的余辉。然而，大多数报道的有机余辉分子缺乏活性位点，这使得定制可激活的余辉探针来检测特定的分子靶标变得困难。最近，研究人员已经开发出基于余辉共振能量转移（ARET）策略的定制可激活余辉探针策略。此外，基于ARET的探针的窄动态范围可能会在测量过程中发生信号饱和，从而影响准确的定量。因此，迫切需要开发一种新的有机余辉分子平台，该平台可以轻松调节反应位点，采用更简单的组件，消除光谱重叠的需要，具有更宽的动态范围，并为分析物提供“开启”信号响应。

为了解决上述问题，近日，湖南大学宋国胜教授团队研究开发了一种新型的余辉分子平台，通过协同调节光动力效应和发光效率，实现了较大动态范围响应的信号变化和更高的灵敏度。基于此平台，团队还开发了基于余辉分子支架的水溶性pH响应纳米探针，用于肿瘤pH变化的监测，以评估肿瘤糖酵解和化疗之间的相关。

首先作者设计合成一种新的基于罗丹明-吲哚分子的有机余辉分子支架（MAS）。该支架通过整合半花菁和罗丹明染料结构，保留了半花菁近红外的余辉性质和罗丹明强大的光学开关调节功能，实现了强大的”OFF-to-ON”的余辉开启 （图1a-1d）。然后作者详细探讨了该余辉分子的发光机理：在激光照射下，MAS中的不稳定双键首先与产生的1O2发生级联光化学反应，形成内过氧化物中间体，该中间体不能长时间稳定存在，会缓慢地将储存的能量转换成光子的形式释放，从而产生余辉发光 （图1e-1l）。

图1. 新型分子余辉支架（MAS）的设计及发光机理研究。（图片来源：JACS）

接下来，作者研究对比了余辉分子的光学优势。MAS采用了“四位一体”的分子设计，通过将刺激响应单元、1O2生成单元、1O2捕获单元和发光单元集成到一个探针中，显著地提高了探针的灵敏度。通过测试对比荧光和余辉的开启，证明了余辉具有更大的开启比（图2a-2c）。另外，作者对比了MAS-pH和HD-pH的响应能力，由于MAS-pH保留了罗丹明光学调控“OFF-to-ON”的调节机制，MAS-pH展现了更高的余辉增强，更高的pH检测灵敏度（图2d-2m）。

图2. 协同调节荧光、光动力、余辉信号的开启，产生更大的动态范围和更高的灵敏度。（图片来源：JACS）

接下来，为了验证该余辉发光分子在余辉成像探针设计中的通用性，作者构建了多个可激活分子余辉探针（MAS-Al，MAS-ATP, MAS-Cu），分别用于对Al3+、ATP和Cu2+进行定量检测和余辉成像。结果显示，随着目标物浓度的增加，探针的余辉信号从无到有，实现了强大的信号开启，如图3所示。

图3. 基于新型分子平台的多种余辉探针的构建。（图片来源：JACS）

此外，作者还合成了一种基于余辉分子支架的水溶性pH响应余辉纳米探针（PAN）用于肿瘤pH的非侵入性成像。首先在溶液中表征了PAN的尺寸和形貌。然后测试了余辉纳米颗粒在溶液中的一系列光学性质（图4）。

图4. 用于pH成像的水分散pH响应余辉纳米探针的构建。（图片来源：JACS）

最后，为了验证PAN在活体成像中的成像能力，作者还将其应用于小鼠肿瘤pH变化的余辉成像。如图5-6所示，MAS-pH在肿瘤微环境相关的pH范围内显示“off-to-on”的余辉信号，从而实现对糖酵解和化疗反应相关的肿瘤pH变化的无创可视化。该探针为评估肿瘤糖酵解、监测化疗耐药性以及为指导癌症治疗提供了一个有前途的工具。

图5. 余辉成像对肿瘤糖酵解的下调和化疗耐药的降低。（图片来源：JACS）

图6. 氧化磷酸化（OXPHOS）抑制剂诱导肿瘤糖酵解的余辉成像。（图片来源：JACS）

该论文发表于Journal of the American Chemical Society，第一作者为湖南大学博士雷玲玲，通讯作者为湖南大学宋国胜教授。

参考文献

Noninvasive Imaging of Tumor Glycolysis and Chemotherapeutic Resistance via De Novo Design of Molecular Afterglow Scaffold

Lingling Lei, Fengrui Yang, Xin Meng, Li Xu, Peng Liang, Yuan Ma, Zhe Dong, Youjuan Wang, Xiao-Bing Zhang, and Guosheng Song*. J. Am. Chem. Soc.,2023. DOI: 10.1021/jacs.3c09473.

教授简介

宋国胜，湖南大学化学化工学院二级教授。入选教育部“长江学者奖励计划”- 青年项目，湖南省“芙蓉学者奖励计划”特聘教授，科睿唯安“全球高被引科学家”交叉学科。目前主持国家自然科学基金联合基金重点项目等项目。

研究方向：

纳米生物材料（磁性纳米材料、有机半导体聚合物纳米材料）、

分子影像（MRI、MPI、长余辉成像、光声成像、化学发光成像）、

肿瘤诊疗（肿瘤免疫治疗的疗效监测、激活型肿瘤催化治疗、铁死亡治疗、放射治疗）

近五年来相关成果以通讯作者身份发表在（包含已经接收）Nature Biomedical Engineering（2篇）、Nature Photonics（1篇）, Chem（3篇）、Science Advances （1篇）、 Nat. Common.（2篇）、JACS（3篇）、Angew. Chem.（4篇）、Chem. Rev.（1篇）、Chem. Soc. Rev.（1篇）、Coord. Chem. Rev.（1篇）、Nano Lett.（3篇）、ACS Nano （2篇）、Adv. Funct. Mater.（1篇）、Nano Today （2 篇）、Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging（1篇）、Nano Research （2 篇）、Theranostics（2篇）、Small（1篇）；Anal. Chem.（5篇）、Sci. Bull.（1篇）、Research（1篇）、Exploration（1篇）、CCS Chem.（1篇）、Sci. China Chem.（1篇）、Chem. Sci.（1篇）、iScience, （1篇）、J. Mater. Chem. B（1篇）、Chem. Eur. J.（1篇）、Nanoscale（1篇）。其中影响因子 >10 的论文: 30 余篇。论文总引用 > 10000次。“H-index”为54。

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