导语

（硫代）乙内酰脲骨架是众多药物分子和活性天然产物的关键结构单元和常用的手性辅基。目前不对称催化合成该类分子的方法仍十分有限，且基本局限于5位-单取代的乙内酰脲的合成。从线性化合物出发，对映选择性地构建手性5,5-双碳取代（硫代）的乙内酰脲的方法则未有报道。涉及1,2-碳迁移过程的Biltz反应（Ber. Dtsch. Chem. Ges.1908, 41, 1379）是构建5,5-双碳取代（硫代）的乙内酰脲衍生物的重要方法之一，尽管该反应已经有一百多年历史，然而不对称催化版本仍难以实现。

近日，上海交通大学吴华课题组通过发展不对称催化Biltz反应，从简单易得的非手性线性起始原料出发，基于有机催化模式，成功实现了该类5,5-双碳取代（硫代）乙内酰脲骨架的高效、高立体选择性构建。同时，作者对反应机理进行了深入研究，通过一系列控制实验，包括同位素跟踪、关键中间体分离等手段，并结合山东大学徐立平（共同通讯作者）课题组提供的DFT理论计算支持，最终确定了立体选择性的控制步骤和反应历程。该串联反应先后经历对映选择性和区域选择性的半缩酮化步骤、非对映选择性的环化步骤、区域选择性的脱水步骤以及比较少见的立体专一性的1,2-酯基迁移过程，这些重要因素共同保证了目标产物的高区域选择性和对映选择性。

DOI:10.1002/anie.202313797。

前沿科研成果

（硫代）乙内酰脲是一类重要的生物活性分子，具有广泛的药用和农业化学应用，如苯妥英（抗惊厥药）、尼鲁他胺（抗前列腺癌）、山梨醇（治疗糖尿病）等（图1a）。在合成方面，目前从手性源出发的不对称诱导是主要策略，但依赖于手性原料且产物结构受到限制。（硫代）乙内酰脲的不对称催化合成基本局限于5-单取代乙内酰亚胺的构建。到目前为止，还没有实现以对映选择性的方式，从简单易得的非手性线性化合物直接获得手性5,5-双碳取代（硫代）乙内酰脲的方法（图1b）。1908年，Biltz教授首次报道了由1,2-二羰基化合物和（硫代）脲发生benzilic acid类型重排以构建5,5-二芳基取代（硫代）乙内酰脲的反应（图1c）。然而，经过一个多世纪的努力，对映选择性的Biltz反应用于构建5,5-双碳取代（硫代）乙内酰脲的方法仍难以实现，主要存在以下巨大挑战：（a）在邻二酮分子和脲类衍生物的[3+2]环化反应中，区域选择性和非对映选择性控制都非常困难（A-D, 图1di）；（b）如何实现两个结构相似的半缩酮部分的选择性脱水，以形成单一亚胺（A’-D’, 图1dii）；（c）立体选择性控制步骤未知（图1diii）。

图1. (硫代)乙内酰脲骨架及其立体选择性合成（图片来源：Angew）

上海交通大学吴华课题组致力于不对称催化1,2-碳迁移类型重排反应研究(Angew. Chem. Int. Ed.,2023, e202217954; Commun. Chem.2023, 6, 216)。近日，他们通过发展不对称催化Biltz Synthesis反应，从简单易得的线性起始原料出发，基于有机催化模式，实现了该类5,5-双碳取代（硫代）乙内酰脲骨架的高效、高立体选择性构建。在最优条件下，作者对三羰基底物以及硫脲衍生物的适用范围进行了考察，结果表明反应对强吸电子芳基、强给电子芳基、烷基以及药物分子衍生物类三羰基衍生物等都有非常好的兼容性。值得注意的是，对于非对称的硫脲化合物也能够得到很好的区域选择性和立体选择性控制结果（部分底物范围见图2）。

图2.部分底物范围（图片来源：Angew）

图3. 控制实验 （图片来源：Angew）

通过一系列机理研究表明（见图3），该反应经历了完全的1,2-酯迁移而并非1,2-芳基迁移。同时，不对称Biltz反应的高对映选择性和区域选择性均来源于2,3-二羰基酮酸酯和硫脲的[3+2]环化步骤（见图4）。同时，为了进一步为罕见的高选择性的1,2-酯迁移提供理论解释，山东大学徐立平教授课题组进行了DFT理论计算（见图5），结果表明: 1,2-酯迁移自由能垒为18.8 kcal/mol，远小于1,2-芳基迁移路径（33.3 kcal/mol）。选择性来源主要与迁移过程的亚胺正离子前体的稳定性有关（IN2: 12.3 kcal/mol vs. IN3: 22.6 kcal/mol）。深入分析表明更强的π-π共轭效应和给体-受体轨道相互作用稳定了1,2-酯迁移的中间体，导致该路径更为有利。

图4. 可能的反应机理（图片来源：Angew）

图5. DFT计算结果（图片来源：Angew）

总结

上海交通大学吴华课题组通过发展不对称催化Biltz Synthesis反应，实现了一系列对映体富集的5,5-双碳取代（硫代）乙内酰脲骨架的不对称催化构建，且反应底物简单易得。在此反应中，分步过程的[3+2]环化反应是对映选择性和区域选择性的控制步骤。该策略的进一步开发将为其他常规方法难以获得的重要手性杂环分子的高效合成提供强有力的工具，同时为发展其他不对称1,2-重排反应提供重要参考。近期，该研究成果以“Catalytic Enantioselective Biltz Synthesis”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202313797。上海交通大学吴华和山东大学徐立平为文章的共同通讯作者，上海交通大学药学院博士研究生田迪为该论文的第一作者。该项目得到了基金委面上项目、基金委青年项目、上海交通大学启动资金、山东省青创团队计划基金和中国博士后面上基金资助。

课题组主页：https://pharm.sjtu.edu.cn/old/szdy/3752.html

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