*仅供医学专业人士阅读参考

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）已在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗中展现出非常好的治疗效果，并获得NCCN、ESMO-MCBS、CSCO BC及CACA CBCS在内的多个国内外权威指南推荐[1-5]，奠定了其晚期TNBC二线标准治疗地位。

作为全球首个靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC），SG在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性乳腺癌中也同样表现出色。TROPiCS-02研究（NCT03901339）作为III期注册研究，验证了SG用于HR+/HER2-、内分泌耐药、化疗经治的晚期乳腺癌治疗的疗效和安全性。基于该研究，今年FDA和EMA分别批准其用于治疗既往接受过内分泌治疗且≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的HR阳性、HER2阴性（IHC 0、1+或2+/ISH-）不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者[6-7]。

2023 ESMO更新：TROPiCS-02亚组分析展示SG提线潜力

近日召开的2023 ESMO年会更新了TROPiCS-02的亚组分析结果，根据不同前序治疗线数，具体分析SG和医生选择的单药化疗方案（TPC）在疗效及安全性上的差异[8]。

参与本次试验的543名患者被随机分为SG组(n=272，其中113例(42%)既往治疗线数≤2（Prior LoT≤2）, 159例 (58%)经过至少3线治疗(Prior LoT≥3)和医生选择的化疗方案(TPC)组(n = 271，120名(44%)患者Prior LoT≤2，151名(56%) Prior LoT≥3)。Prior LoT≤2或≥3患者的基线特征相似。

分析结果显示，≤2 Prior LoT患者试验组和对照组的mPFS分别为5.7 (4.2-8.3)个月vs 4.2 (2.8-5.5)个月，HR 0.62 (0.45-0.85)，而≥3 Prior LoT患者的mPFS分别为5.3 (4.0-6.9)个月vs 3.7 (2.7-4.4)个月，HR 0.70 (0.52-0.95)。

OS方面，≤2 Prior LoT患者试验组和对照组的mOS分别为15.5 (13.1-18.7)个月vs 12.5 (10.4-15.3)个月，HR 0.85 (0.62-1.16)，≥3 Prior LoT患者的mOS分别为13.6 (11.9-15.4)个月vs 10.3 (8.5-12.3)个月，HR 0.75 (0.58-0.98)。

≤2 Prior LoT患者试验组和对照组的ORR分别为30% vs 18%，临床获益率（CBR）分别为42% vs 26%；≥3 Prior LoT的ORR为15% vs 11%，CBR为28% vs 19%。

试验中观察到的不良事件（AEs）整体发生情况与既往研究一致。≤2 Prior LoT与≥3 Prior LoT亚组中≥3级AEs发生率相似，≤2 Prior LoT亚组中，SG组最常见（发生率≥10%）的≥3级不良事件（AEs）为中性粒细胞减少（54%）、白细胞减少（11%）和腹泻（10%），TPC组为中性粒细胞减少（31%）；≥3 Prior LoT亚组中最常见的≥3级AEs分别为：SG组中性粒细胞减少（49%）、腹泻（10%），TPC组中性粒细胞减少（45%）。不良反应可控，且便于临床管理。

本次亚组分析提示，不同前序治疗线数确实对于SG和TPC的疗效存在影响，但无论先前治疗线数如何，SG在HR+/HER2- mBC患者中，均展示出了比对照组更好的疗效，具有可控的安全性。研究结果与意向治疗（ITT）人群一致，提示提线治疗可能使SG发挥更好的疗效。

经典回顾：TROPiCS-02研究PFS/OS双获益

TROPiCS-02是一项全球多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估SG相较于医生选择的治疗（TPC），在既往接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂以及2-4线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。

2022年ESMO大会公布的结果显示，在中位随访时间为12.5个月时，SG组和TPC组的中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月和4.0个月，进展或死亡风险减少34%（HR: 0.66，95%CI: 0.53～0.83，P=0.0003）[9]；中位总生存期（mOS）分别为14.4个月和11.2个月，总死亡风险减少21%（HR：0.79，95%CI：0.65～0.96，P=0.020）[10]。两组的12个月OS率分别为61% vs 47%，18个月为39% vs 32%，24个月为25% vs 21%。SG组对比TPC组显著改善了患者的客观缓解率（ORR）（21% vs 14%），缓解持续时间（DOR）显著延长（mDOR分别为8.1个月 vs 5.6个月）。各预设亚组分析显示，总生存获益与总人群基本一致。该结果已于今年8月登顶《柳叶刀》[10]。

2023年ASCO大会进一步更新了TROPiCS-02延长随访后OS探索性结果[11]。中位随访时间12.75个月时，与TPC相比，接受SG治疗患者的PFS和OS持续改善（中位PFS 5.5 vs 4.0个月，HR 0.65，95% CI 0.53-0.81，P=0.001；中位OS 14.5 vs 11.2 个月，HR 0.79，95% CI 0.65-0.95，P=0.01），SG组与TPC组12个月OS率分别为 60.9% vs 47.1%；18个月OS率分别为 39.2% vs 31.7%；24个月OS率25.6% vs 21.1%。且无论Trop-2和HER2表达状态（HER2 IHC0或HER2-low），SG组的OS均获得延长。

基于TROPiCS-02的高级别循证证据，在2023年NCCN乳腺癌指南中，SG已作为内分泌治疗（ET）及CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-乳腺癌患者二线治疗的I类首选推荐方案[12]。ASCO乳腺癌指南强推荐SG用于接受过内分泌治疗及至少2种针对转移性疾病全身治疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者[13]。对于ET-CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2- mBC患者，《ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline》（ESMO-MCBS，2023 v1.1）推荐HER2 0的患者优先使用SG进行治疗[14]。

Trop-2 ADC多点开花，更多获益有待进一步验证

2023 ESMO还公布了另外两项Trop-2 ADC治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌研究数据，分别是TROPION-Breast01研究[15]（TB-01）和SKB264 I/II期研究[16]。核心数据见下表。

TB-01研究结果显示，对于内分泌经治且接受过1-2次化疗的HR+/HER2- mBC患者，Dato-DXd组和ICC组的mPFS分别为6.9个月和4.9个月，降低37%的疾病进展或死亡风险；中位随访时间9.7个月时，两组的mOS尚未达到。SKB264治疗内分泌经治失败且接受过至少1次化疗的HR+/HER2- mBC患者，mPFS 11.1个月，ORR 36.8%，mOS尚未达到。但由于样本量限制，其确切的获益情况有待大型临床试验验证。

安全性方面，Dato-DXd组最常见的（发生率≥15%）AEs分别为（从高到低排序）恶心（51%）、口腔炎（50%）、脱发（36%）、疲乏（24%）、干眼（22%）、呕吐（20%）及便秘（18%），除此之外间质性肺病（ILD）发生率为3%。SKB264中最常见的AEs为白细胞减少（85.4%）、中性粒细胞减少（80.5%）、贫血（80.5%）、口腔炎（46.3%）、ALT升高（43.9%）、AST升高（41.5%）、血小板减少（34.1%）等，无药物相关性ILD发生。尽管Dato-DXd及SKB264的AEs以1-2级为主，但Dato-DXd的ILD、及眼部事件需予以关注，同时两款药物的口腔炎发生率均在50%左右，其发生部位的特殊性可能对患者生活质量产生预料之外的影响，这点在未来的研究中或需提供更好的管理办法。

小结

随着CDK4/6抑制剂应用的深入，在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案已成为HR+ mBC一线标准治疗，但是CDK4/6抑制剂进展后的治疗方案仍然存在较多争议。TROPiCS-02研究是目前唯一在100%接受过CDK4/6抑制剂治疗的内分泌耐药和化疗进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中开展的Ⅲ期随机对照研究，入组人群是临床中的难治人群，治疗手段非常有限、存在极大未满足需求。TROPiCS-02研究结果不仅证实了SG为患者带来有统计学意义和临床上持续的PFS和OS双重获益，还显示出提线使用所带来的潜在更优获益，为CDK4/6抑制剂治疗进展后选择SG治疗提供更强的依据。

同时我们也看到其它Trop-2 ADC也在为该疾病的治疗提供助益，它们的研究数据显示出一定的临床价值，但仍需要更长随访、更高水平的循证证据来验证其疗效及安全性。期待Trop-2 ADCs可以为HR+/HER2-乳腺癌患者提供多样化的治疗策略。

参考文献：

[1] Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 4.2023. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Jun;21(6):594-608. doi: 10.6004/jnccn.2023.0031.

[2]https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/triple-negative-breast-cancer

[3]《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023版》

[4] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12) : 1262-1287. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680.

[5] Tarantino P, Viale G, Press MF, et al. ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023 Aug;34(8):645-659. doi: 10.1016/j.annonc.2023.05.008.

[6] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-sacituzumab-govitecan-hziy-hr-positive-breast-cancer

[7] https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2023/2/us-fda-approves-trodelvy-in-pretreated-hrher2-metastatic-breast-cancer

[8] Cortés J, et al. Efficacy and safety analyses by prior lines of chemotherapy from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC). 2023 ESMO. Abstract 389P.

[9] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival (OS) results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC). Ann Oncol. 2022;33(S7):LBA76.

[10] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 Oct 21;402(10411):1423-1433. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01245-X.

[11] Sara M. Tolaney, Aditya Bardia, Frederik Marm’e et al. Final overall survival （OS） analysis from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan （SG） in patients with hormone receptor–positive/HER2-negative （HR+/HER2-） metastatic breast cancer （mBC）. 2023 ASCO. 1003 Oral Abstract Session.

[12] Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 4.2023. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Jun;21(6):594-608. doi: 10.6004/jnccn.2023.0031.

[13] ASCO.Guildline.Version:Dec.12.2022. Available at:https://old-prod.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer#/9781.Accessed:Feb.2023.

[14] https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/triple-negative-breast-cancer

[15] Bardia A, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Primary results from the randomised phase III TROPION-Breast01 trial. 2023 ESMO. LBA11.

[16] Yin Y, et al. SKB264 (MK-2870) in previously treated hormone receptor-positive (HR+)/ HER2-negative metastatic breast cancer (mBC): Results from a phase I/II, single-arm, basket trial. 2023 ESMO. 380MO.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点