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本期看点

1. 通过气溶胶形式给药的基因疗法4D-710具有治疗囊性纤维化（CF）的潜力，在所有肺组织样本中均观察到了远高于正常水平和目标值的CFTR表达。

2. 靶向脂蛋白（a）——Lp（a）的小干扰RNA（siRNA）疗法zerlasiran在皮下给药两次后，90天内患者的Lp（a）与基线相比降幅高达99%，201天时，Lp（a）水平仍比基线低约90%。

3. 有望“功能性治愈”胰岛素依赖型糖尿病的细胞袋系统公布积极早期临床数据，队列A中所有6名患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平均保持在非糖尿病范围内，最长已达3.5年。

4. 再生元（Regeneron）公布其收购获得、用于治疗先天性耳聋的基因疗法DB-OTO的数据，首位接受治疗的儿童患者在接受治疗6周后听觉应答获得改善。

5. 先天细胞衔接蛋白（ICE）AFM13联用脐带血源性自然杀伤（cbNK）细胞治疗复发/难治性淋巴瘤患者的1/2期临床试验结果积极，客观缓解率（ORR）高达94.4% ，完全缓解（CR）率为72.2%。

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4D-710：公布1/2期临床试验的新数据

4D Molecular Therapeutics公司公布其基因疗法4D-710治疗肺囊性纤维化的1/2期临床试验的新数据。4D-710是一种由治疗性载体A101和优化的CFTR∆R转基因组成的候选疗法。A101载体能够通过气溶胶形式把疗法递送至整个肺部，在气道细胞中实现高效的基因转导和基因表达，且对人类预先存在的抗体具有抵抗力。

此次公布的数据显示，在长达17个月的随访时间中，7名受试者的任何肺活检中均无炎症，总体耐受性良好。在所有受试者和收集到的所有肺组织样本（n=34）中，CFTR的表达明显高于正常水平，大大超过了目标值。例如在队列1和队列2受试者的样本中，分别有98%和99%的气道上皮细胞检测到CFTR蛋白，而在正常对照肺部样本中仅有44%的细胞检测到CFTR蛋白。通过IHC检测观察到，队列1和队列2受试者的平均CFTR蛋白表达水平约为正常对照肺样本水平的450%，以及约为CF患者对照肺样本水平的1000%。此外，所有主要气道细胞类型都表达了CFTR蛋白和CFTR∆R RNA。

▲通过IHC检测的CFTR蛋白表达水平（图片来源：参考资料[17]）

此外，队列1患者的临床活动（生活质量和肺功能的改善）是持久的，持续时间已超过了12个月。

▲队列1患者与基线时相比12个月后的肺功能和生活质量的变化（图片来源：参考资料[17]）

Zerlasiran：公布1期临床试验数据

Silence Therapeutics公司公布了其靶向Lp（a）的siRNA疗法zerlasiran（原SLN360）的1期临床试验的新数据。Lp（a）是由肝脏制造的颗粒，由胆固醇、脂肪和蛋白质组成。由于DNA中的特定基因变异，大约五分之一的人具有高水平的Lp（a）。Lp（a）升高的人患早期心脏病、心脏病发作和中风的风险更高。Zerlasiran旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。

此次公布的数据显示，在皮下给药两次后的90天内，患者的Lp（a）水平与基线相比明显降低，降幅高达99%。在201天（治疗期结束）时，患者的Lp（a）水平仍比基线低约90%。此外，还观察到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）呈剂量相关性降低。Zerlasiran的耐受性良好，没有出现严重的安全性问题。

Cell Pouch System：公布1/2期临床试验数据

Sernova公司公布了其旨在“功能性治愈”胰岛素依赖型糖尿病的细胞袋系统（Cell Pouch System）的1/2期临床试验结果。细胞袋系统是一种能够植入患者体内的医疗器械，由胰岛细胞和免疫保护措施组成。它跟一张名片差不多大，在植入患者体内后，能够整合到患者的血管化组织（vascularized tissue）中，为移植细胞提供一个良好的生存环境。同时，细胞袋系统和免疫保护措施结合，能够防止移植细胞受到宿主免疫系统的攻击，从而保障移植细胞的长期存活和功能。

此次公布的结果显示，在细胞袋中移植胰岛素并通过门静脉适度补充胰岛素后，队列 A（接受8通道细胞袋单次胰岛移植）中的6名的患者中有5人实现了胰岛素独立，所有6名患者的HbA1c值均保持在非糖尿病范围（<6.5%）内，最长的已达3.5年。队列B（接受10通道细胞袋单次胰岛移植）中的首例可评估患者的空腹血清C肽和刺激血清C肽水平保持稳定。

DB-OTO：公布1/2期临床试验数据

再生元公布了在研基因疗法DB-OTO的1/2期临床试验中首例患者的安全性和疗效结果。DB-OTO是再生元公司斥资逾1亿美元Decibel Therapeutics公司所获得的基因疗法，代表着该公司首个听觉领域的研发项目。它是一种在研细胞选择性腺相关病毒（AAV）基因疗法，旨在通过AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞，为因OTOF基因突变导致的先天性深度听力损失患者提供持久的生理性听力。

此次公布的试验结果显示，首位接受治疗的儿童患者在接受治疗6周后，根据听觉脑干应答（auditory brainstem response）和行为测听检测，与基线相比听觉应答获得改善。同时未发现值得关注的安全性信号。

AFM13：公布1/2期临床试验数据

Affimed公司公布了其先天细胞衔接蛋白AFM13联用脐带血源性自然杀伤（NK）细胞治疗复发/难治性淋巴瘤患者的1/2期临床试验结果。AFM13是一种4价双特异性蛋白，可以将自然杀伤细胞募集到CD30阳性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）周围，并且增强NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性。

截至2023年7月的数据，在以推荐的2期剂量水平（RP2D）治疗的36例CD30阳性淋巴瘤患者中，AFM13与异体NK细胞的联合治疗的ORR为94.4%，CR率为72.2%。这些患者中位治疗线数为7线，且对最近一线的治疗方案耐药。此外，患者最多接受了四个周期的治疗，对治疗的耐受性良好。

NTLA-2001：公布1期临床试验的初步数据

Intellia Therapeutics公布了其与再生元共同开发的在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001在1期临床试验中的积极初步数据。NTLA-2001是一款在体内进行基因编辑的创新疗法，它通过脂质纳米颗粒（LNP），包装靶向TTR基因的CRISPR基因编辑系统。ATTR患者由于TTR基因发生特定突变，导致肝脏产生错误折叠的转甲状腺素蛋白。NTLA-2001通过非病毒LNP递送，可以特异性关闭肝脏TTR基因，从而降低TTR蛋白的表达。

此次公布的数据来自60多名患者，单次给予NTLA-2001实现了一致、深度和持久的血清TTR降低。其中，29名已随访至少12个月的患者均表现出持久的缓解，没有证据表明NTLA-2001的效果会随时间的推移而消失。安全性方面，NTLA-2001在所有患者和所有测试剂量水平下通常耐受性良好，大多数不良事件为1级或2级，未观察到剂量限制性毒性。

INBRX-109：公布1期临床试验的初步数据

Inhibrx公司公布了其四价死亡受体5（DR5）激动抗体INBRX-109联用伊立替康和替莫唑胺（IRI/TMZ）治疗晚期或转移性、不可切除的尤文肉瘤（EWS）患者的1期临床试验的初步数据。DR5是肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体（TRAIL）的受体。正常细胞对DR5介导的细胞死亡不太敏感。INBRX-109旨在利用多种癌症类型中DR5激活诱导的肿瘤偏向性的直接细胞死亡。

此次公布的数据显示，在13例可评估的患者中，7例为典型尤文肉瘤患者，6例为圆细胞肉瘤患者（RCS），观察到的疾病控制率（DCR）为76.9%（10/13），7名（53.8%）患者获得了部分缓解（PR），其中5例为典型EWS患者，2例为RCS患者，4名（30.8%）患者获得了持续6个月以上的疾病控制，观察到了持久的临床获益。截至2023年9月8日，疾病稳定（SD）的最长持续时间超过10个月，13名患者中有7人仍处于研究中。安全性方面，INBRX-109联合IRI/TMZ的耐受性良好。最常见的不良反应是腹泻、恶心和疲劳，这与IRI/TMZ已知的安全性特征一致。没有发生3级或3级以上的肝脏相关事件。

NDI-101150：公布1/2期临床试验数据

Nimbus Therapeutics公司公布了其小分子HPK1抑制剂NDI-101150的早期临床试验的初步数据。临床前研究发现，NDI-101150对HPK1的选择性是MAP4K家族相关蛋白的300多倍，这有望减少脱靶效应。

此次公布的结果显示，NDI-101150的单药治疗为3名患者带来了临床获益：一名肾细胞癌患者获得了CR，另外两名患有胰腺癌或肾细胞癌的患者表现出了长时间（>6个月）的SD。值得注意的是，接受NDI-101150单药治疗并获得CR和临床获益的肾细胞癌患者之前曾接受过免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗的治疗并出现疾病进展。此外，NDI-101150在低于200 mg/天（已确定的非耐受剂量）的情况下表现出了可接受的安全性。

ALX-001：公布1a期临床试验数据

Allyx Therapeutics公司公布了其针对神经退行性疾病的高选择性、潜在“first-in-class”的突触靶向疾病调节口服疗法ALX-001的1a期单剂量递增研究结果。ALX-001（前身为BMS-984923）是Allyx公司从百时美施贵宝和耶鲁大学获得全球独家授权的一种口服生物可利用的、具有脑渗透性的小分子mGluR5沉默变构调节剂，能够选择性阻断受体致病性激活，同时保留了认知所需的正常生理谷氨酸信号传导。因此，ALX-001具有宽广的治疗窗口期。此前，mGluR5已被证明是介导多种折叠错误细胞外蛋白引起的突触功能障碍和丧失的关键，因此是治疗阿尔茨海默病和帕金森病的一种新靶点。此次公布的研究结果表明，所有剂量的ALX-001都具有良好的耐受性，支持了公司继续进行治疗阿尔茨海默病临床开发的计划。

NOUS-209：公布1b期临床试验数据

Nouscom公布了其现货型癌症疫苗NOUS-209治疗林奇综合征（LS）患者的1b期试验的中期数据。LS患者具有罹患微卫星不稳定性（MSI）肿瘤的高风险遗传倾向，一旦确诊，鼓励患者进行常规结肠镜和内镜筛查。LS目前的主要治疗方案是手术。NOUS-209编码209种新抗原，这些新抗原在散发性和遗传性MSI肿瘤中是共有的，该疗法旨在预防LS患者形成MSI肿瘤。此次公布的结果显示，NOUS-209单药治疗的安全、耐受性良好，并能在首批招募的10名LS受试者中产生强效、广泛的免疫原性T细胞应答。

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参考资料（可上下滑动查看）

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[2] First Clinical Results of ATA-100, a Gene Therapy for the Treatment of Limb-Girdle Muscular Dystrophy Type 2I/R9 (LGMD2I/R9), Presented at ESGCT. Retrieved October 30, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231027790840/en

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[14] Indaptus Therapeutics to Present Positive Pharmacodynamic (PD) Immune and Pharmacokinetic (PK) Results with Patients from First Cohort of Ongoing Phase 1 Study of Decoy20 at Cancer Immunotherapy Meeting. Retrieved November 1, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/10/31/2770274/0/en/Indaptus-Therapeutics-to-Present-Positive-Pharmacodynamic-PD-Immune-and-Pharmacokinetic-PK-Results-with-Patients-from-First-Cohort-of-Ongoing-Phase-1-Study-of-Decoy20-at-Cancer-Imm.html

[15] Nimbus Therapeutics Presents Positive Preliminary Data from Clinical Trial of HPK1 Inhibitor in Solid Tumors at SITC Annual Meeting. Retrieved November 1, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231031439253/en

[16] Nouscom’s Off-the-Shelf Cancer Vaccine, NOUS-209, Shows Potential to ‘Intercept’ Cancer in Subjects with Lynch Syndrome. Retrieved November 1, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/10/31/2770247/0/en/Nouscom-s-Off-the-Shelf-Cancer-Vaccine-NOUS-209-Shows-Potential-to-Intercept-Cancer-in-Subjects-with-Lynch-Syndrome.html

[17] 4DMT Presents Positive Interim Data from Phase 1/2 AEROW Clinical Trial of Aerosolized 4D-710 for Cystic Fibrosis at 2023 NACFC. Retrieved November 1, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/01/2771657/0/en/4DMT-Presents-Positive-Interim-Data-from-Phase-1-2-AEROW-Clinical-Trial-of-Aerosolized-4D-710-for-Cystic-Fibrosis-at-2023-NACFC.html

[18] Silence Therapeutics Announces Positive Topline Results from Phase 1 Multiple Dose Study of Zerlasiran in Subjects with High Lipoprotein(a) and Stable Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Retrieved November 1, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231101637440/en

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[20] Inhibrx Announces Preliminary Data from the Phase 1 Trial of INBRX-109 for the Treatment of Ewing Sarcoma. Retrieved November 3, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/inhibrx-announces-preliminary-data-from-the-phase-1-trial-of-inbrx-109-for-the-treatment-of-ewing-sarcoma-301975697.html

[21] Affimed Announces Oral Presentation of Phase 1/2 Data from AFM13 in Combination with Allogeneic NK Cells at the 2023 ASH Annual Meeting. Retrieved November 3, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/02/2772432/0/en/Affimed-Announces-Oral-Presentation-of-Phase-1-2-Data-from-AFM13-in-Combination-with-Allogeneic-NK-Cells-at-the-2023-ASH-Annual-Meeting.html

[22] Eledon Reports Updated Data from Ongoing Phase 1b Trial Evaluating Tegoprubart for Prevention of Rejection in Kidney Transplantation. Retrieved November 3, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/02/2772435/0/en/Eledon-Reports-Updated-Data-from-Ongoing-Phase-1b-Trial-Evaluating-Tegoprubart-for-Prevention-of-Rejection-in-Kidney-Transplantation.html

[23] Jasper Therapeutics Announces Oral Presentation of Positive Final Results from Phase 1 Study of Briquilimab in Patients with AML or MDS Undergoing Hematopoietic Cell Transplant at ASH 2023. Retrieved November 3, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/02/2772363/0/en/Jasper-Therapeutics-Announces-Oral-Presentation-of-Positive-Final-Results-from-Phase-1-Study-of-Briquilimab-in-Patients-with-AML-or-MDS-Undergoing-Hematopoietic-Cell-Transplant-at-.html

[24] IDRx Presents Preliminary Clinical Data from Ongoing Phase 1 StrateGIST Study at CTOS 2023 Supporting Best-in-Class Potential of IDRX-42 in Patients with GIST. Retrieved November 3, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231102908002/en

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[26] REGENERON SHARES PRELIMINARY RESULTS SHOWING GENE THERAPY IMPROVES AUDITORY RESPONSES IN CHILD WITH PROFOUND GENETIC HEARING LOSS. Retrieved November 3, 2023, from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-shares-preliminary-results-showing-gene-therapy

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