撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人类基因组几乎一半是由转座元件（Transposable Elements，TE）组成，其中许多是逆转录转座子，例如长末端重复序列（LTR）和非LTR。非LTR包括长散布元元件（LINE）和短散布元素（SINE），而LTR由内源逆转录病毒（ERV）组成。

为了保持宿主基因组的完整性，转座元件（TE）受到各种沉默机制的严格调控，这些机制由组蛋白修饰、DNA甲基化、组蛋白伴侣和/或非编码RNA所执行。值得注意的是，一种常见的抑制性组蛋白修饰H3K9me3，在转座元件（TE）富集。

H3K9me3由“写入器”例如SETDB1酶催化，并被“阅读器”HP1蛋白家族识别。SETDB1缺失会导致全局转座元件（TE）激活。然而，这种大范围的转座元件（TE）激活表型不能由HP1缺失重现，这表明了还存在未知的H3K9me3相关机制来介导对转座元件（TE）的抑制。

MPP8的染色质域是人类基因沉默中枢（Human silencing hub，HUSH）复合体的组成部分，并被鉴定为H3K9me3特异性“阅读器”。

然而，HUSH复合物的耗竭主要导致LINE1的解除抑制，这表明MPP8-HUSH在沉默非LTR转座元件（TE）中发挥主要作用。但目前仍不清楚H3K9me3“阅读器”介导的内源逆转录病毒（ERV）沉默，这是一种占据人类基因组约8%的转座元件（TE）类，并可能携带基因调节功能。

2023年11月8日，杜克大学医学院王刚教授团队联合加州大学河滨分校宋吉奎教授团队 （赵帅博士、陆久维博士为第一作者） 在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：TNRC18 engages H3K9me3 to mediate silencing of endogenous retrotransposons 的研究论文 。

该研究发现，TNRC18是一种H3K9me3特异性“阅读器”，通过结合H3K9me3介导内源逆转录转座子的沉默，并对宿主基因组完整性、转录调控、免疫和发育产生重大影响。

王刚教授（左），宋吉奎教授（右）

H3K9me3对于基因抑制和异染色质形成的调节、细胞命运决定和生物体的发育至关重要。H3K9me3还提供了一种沉默转座元件（TE）的基本机制。然而，之前的研究表明，经典H3K9me3“阅读器”（例如HP1和MPP8）在沉默内源逆转录病毒（ERV）方面的作用有限，而ERV是哺乳动物基因组中主要的转座元件（TE）类别之一。

在这项最新研究中，研究团队报告了一种之前了解较少的染色质调节因子——TNRC18，它识别H3K9me3来调控ERV1元件 （例如LTR12） 的沉默。 生化、生物物理和结构研究确定了TNRC18的C端BAH结构域——TNRC18(BAH)是一种H3K9me3特异性“阅读器”。此外，TNRC18的N端是直接招募协同抑制因子（例如HDAC-Sin3-NCoR复合物）的平台，从而加强对H3K9me3标记的ERV的最佳抑制。

点突变破坏了TNRC18(BAH)介导的H3K9me3结合，导致新生小鼠死亡，并在多种哺乳动物细胞模型中导致内源逆转录病毒（ERV）表达下调，这影响了顺式调控元件的布局，从而影响了基因表达程序。

总的来说， 该研究描述了一个新的H3K9me3感应和调控通路，该通路在表观遗传上沉默进化上年轻的内源逆转录病毒 （ERV） ，并对宿主基因组完整性、转录调控、免疫和发育产生重大影响。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06688-z