拥有健康的线粒体，即在我们所有细胞中产生能量的细胞器，通常预示着健康长寿，无论是在人类还是在

C.线虫

，一种微小的短命线虫，常用于研究衰老过程。巴克研究所的研究人员发现了一种新的类似药物的分子，它通过线粒体吞噬保持线粒体健康，这是一种去除和回收多细胞生物中受损线粒体的过程。这种被称为MIC的化合物是一种天然化合物，可以延长

C.elegans，

神经退行性疾病模型的病理学改善

C.elegans，

和改善小鼠肌肉细胞的线粒体功能。研究结果发表在2023年11月13日的

自然老化

线粒体功能障碍对年龄相关疾病的影响

许多与年龄相关的疾病都涉及到有丝分裂缺陷。它与神经退行性疾病有关，如帕金森氏症和老年痴呆症；它在包括心力衰竭在内的心血管疾病中起作用；它影响包括肥胖和二型糖尿病在内的代谢紊乱；它与肌肉萎缩和肌肉减少有关，并与癌症进展有复杂的关系。尽管恢复线粒体吞噬和促进受损线粒体消除的干预措施为解决这些问题带来了巨大的希望，但尽管该领域取得了进展，仍没有一种治疗方法被批准用于人类。

MIC是什么？

MIC(促有丝分裂化合物)是一种香豆素，它是一种天然生物活性化合物，具有抗凝血、抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗癌和抗高血糖特性(以及其他特性),并且是一种具有神经保护作用的抗氧化剂。香豆素存在于许多植物中，在某些种类的肉桂中含量很高，肉桂是人类接触这种物质的最常见来源之一。

一种新的有丝分裂作用机制

该项目始于帕金森病的小鼠模型，论文的高级作者朱莉·安德森博士实验室的研究人员正在寻找已知的丝裂吞噬增强剂，包括雷帕霉素。“合著者Shankar Chinta博士开始筛选神经元细胞中的天然化合物，MIC成为了一个主要的热门，”她说。“我们希望了解它对整体衰老的影响，并确定它的作用机制，而不是立即将MIC用于小鼠模型，所以我们将这项工作用于蠕虫，我们发现MIC存在于另一类分子中，这些分子增强了一种关键蛋白质TFEB的表达。”

在Andersen和研究科学家Manish Chamoli博士(该研究的主要作者)的带领下，研究人员发现MIC增强了转录因子TFEB的活性，TFEB是参与自噬和溶酶体功能的基因的主要调节因子。自噬是细胞内的循环过程，细胞借此清除受损的蛋白质；它的能力来自溶酶体。研究人员发现，MIC显著延长了

C.线虫

同时还防止哺乳动物细胞中的线粒体功能障碍。

“这篇论文有助于支持TFEB是延长寿命的关键自噬调节因子的整体概念，”Buck教授兼首席科学官Malene Hansen博士说，他是这篇论文的合作者。她补充说，“线粒体吞噬是一种选择性的、非常重要的自噬形式。当涉及线粒体的质量控制时，该领域已经认识到TFEB是一个参与者。这项研究提供了一种可能的翻译途径，以TFEB依赖的方式诱导有丝分裂。

大脑和肠道的联系

通过抑制配体诱导的核激素受体DAF-12(在蠕虫中)/FXR(在人类中)的激活，MIC在TFEB的上游起作用，从而诱导有丝分裂并延长寿命。FXR以其在肝脏和肠道中维持脂质稳态的能力而闻名，在肝脏和肠道中，它作为禁食循环的一部分调节TFEB的水平，但最近发现TFEB也存在于脑神经元中。这为安德森提供了拼凑MIC在后者中的潜在作用机制所需的线索。安德森说:“这项研究为理解健康和疾病方面的大脑/肠道联系提供了另一个难题。”

FXR受肠道微生物群中形成的胆汁盐的调节。“肠道微生物群影响人体对胆汁酸的利用。衰老会影响我们的微生物群，”查莫利说。“如果胆汁酸水平不正确，就会阻碍有丝分裂。这就是FXR如何影响神经元健康的。神经元有很多线粒体，这使得线粒体吞噬在神经变性方面非常重要，”他说，并指出，作为安德森和利斯高实验室共同资助的一部分，正在进行实验，以探索神经元FXR作为阿尔茨海默病的治疗靶点。

MIC作为一种通用的保护性治疗药物

“在遗传科学领域开发潜在疗法的努力存在一个瓶颈，这个瓶颈是我们没有足够的分子在管道中，”巴克教授兼学术事务副总裁兼高级合著者戈登·利斯高博士说。“鉴于MIC在多种模型中的治疗效果，以及它是一种天然分子的事实，MIC是一个很好的候选药物。”

查莫利强调了有丝分裂和衰老之间的直接联系，表明增强这一过程的药物可以提供远远超出神经退化或肌肉萎缩的治疗。他补充说，“所有这些可能性都可以在研究环境支持这种努力的地方进行探索。”