自噬-溶酶体途径(ALP)通过降解受损的蛋白质和细胞器在维持细胞稳态中起着至关重要的作用。ALP功能异常已被证明与衰老和与年龄相关的疾病有关，靶向ALP也被认为能够延长健康寿命和改善疾病病理。
TFEB是一种基本的螺旋-环-螺旋转录因子，是参与ALP基因的主要调控因子。与年龄相关的TFEB活性或表达下降会破坏ALP，直接导致多种与年龄相关疾病的发生。
TFEB在不同物种中具有进化保守性，在秀丽隐杆线虫中它由HLH-30编码，通过表达HLH-30/TFEB可延长秀丽隐杆线虫寿命并显著改善健康状况。
然而，目前仅进行了有限数量的化学筛选方法来寻找HLH-30/TFEB的诱导剂，但是这种方法效果并不理想，因为HLH-30/TFEB的核易位也可能发生在对细胞应激源的反应中，从而导致高假阳性。
2023年11月13日，来自巴克衰老研究所的Julie K. Andersen教授、Gordon J. Lithgow教授等人在Nature Aging杂志发表题为“A drug-like molecule engages nuclear hormone receptor DAF-12/FXR to regulate mitophagy and extend lifespan”的文章。
该研究将转录诱导HLH-30/TFEB作为更可靠的指标来筛选具有增强ALP潜力的天然产物库，并在哺乳动物细胞培养中进行了初级筛选，发现香豆素(MIC)具有显著的延缓衰老延长寿命的功效。
为了确定适合中枢神经系统的TFEB转录诱导剂，研究人员使用N27神经元细胞系进行实验，在TFEB转染后，用天然产物文库中的30µM化合物处理细胞。通过发光测量，发现化合物MIC将TFEB启动子活性提高了6倍。
这种增加与Tfeb和靶基因的mRNA水平升高相对应，包括Ctsa、Ctsd、Hexa和Mcoln1。此外，MIC也呈现出TFEB启动子活性的显著剂量依赖性增加。
随后观察到喂食 MIC 的线虫肠细胞破碎增加，线粒体尺寸减小，且关键的促裂变基因 drp-1的 mRNA 增加，表明线粒体重塑。更重要的是，与对照组相比，实验组表现出更高的存活率，表明抵抗力增强。这些结果表明经过 MIC 处理的动物可能会增加线粒体自噬。
最后研究人员探究MIC是否延长秀丽隐杆线虫的寿命，结果表明从成年期第1天起，MIC给药后的中位寿命显著增加，在所有试验中，MIC给药后的中位寿命累计延长了17%(20°C)和25%(15°C)。
有趣的是，从成年期第1天到第7天，MIC给药后的中位寿命大幅延长，在多个实验中累计增加了40%(20°C)和35%(15°C)。然而，发育期间的MIC给药不影响寿命，表明其在发育后延长寿命。
总之，该研究发现 MIC 是一种有前途的类药物分子，它可以通过靶向 DAF-12/FXR 来增强线粒体功能并延长寿命。此外，该研究还发现 DAF-12/FXR 是 HLH-30/TFEB 和线粒体自噬的先前未知的上游调节因子。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-023-00524-9
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