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对CNS转移防患于未然，也将成为奥希替尼+化疗方案一线应用的“加分项”！

以脑转移为主的中枢神经系统（CNS）转移，会对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存和生活质量均造成显著的负面影响，因此通过有效的抗癌治疗，尽量延缓CNS转移的发生和转移灶继续进展，应成为NSCLC临床管理中的重要目标。而对EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗是预防CNS转移的重要选择。

第三代EGFR-TKI的代表性药物奥希替尼，就凭借出色的入脑能力，在此前单药治疗时期展现了良好的颅内疗效和预防CNS转移的“脑保护”作用。而在近期刚刚结束的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，FLAURA2研究公布的最新关键分析数据，则展现了奥希替尼+化疗方案联合一线治疗预防CNS转移发生的更优疗效，医学界肿瘤频道就此特邀辽宁省肿瘤医院唐域教授，解读并评价奥希替尼+化疗方案的脑保护作用及临床意义。

对CNS转移“防患于未然”，奥希替尼展现良好临床价值

与第一代/第二代EGFR-TKI相比，奥希替尼在临床前研究中穿透血脑屏障的能力更强[1]，这不仅意味着对CNS转移灶的疗效更好，还能显著延缓乃至预防CNS转移的发生。在此前的单药一线治疗关键临床研究FLAURA中，奥希替尼治疗就体现了“脑保护”作用：对CNS全分析集（cFAS，即基线时已存在CNS转移灶的患者）人群，治疗1年内奥希替尼组的CNS进展事件累计发生率仅为8%，是第一代EGFR-TKI对照组的1/3（24%）[2]。

图1.奥希替尼单药治疗在FLAURA研究中可显著减少CNS进展的累计发生率

而FLAURA2研究以进一步增强抗肿瘤疗效为出发点，采用奥希替尼联合培美曲塞+铂类化疗方案（下文简称奥希替尼+化疗），也有望同时实现颅内颅外的疗效进步。2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布的FLAURA2研究无进展生存期（PFS）主要分析结果[2]显示，奥希替尼+化疗方案，在针对原发灶的疗效方面较奥希替尼单药治疗更胜一筹。

由研究者评估的奥希替尼+化疗组患者，中位PFS延长8.8个月（25.5个月 vs. 16.7个月），疾病进展或死亡风险较单药治疗组下降38%（HR=0.62, 95% CI: 0.49-0.79, p<0.0001）；而由盲法独立中央审查（BICR）评估的PFS结果则显示，奥希替尼+化疗组中位PFS较对照组延长了9.5个月（29.4 vs. 19.9个月），这是EGFR-TKI靶向治疗的中位PFS首度接近30个月大关，且BICR评估PFS的HR值也为0.62（95% CI: 0.48-0.80, p=0.0002）。

图2.FLAURA2研究中经研究者评估的PFS

图3.FLAURA2研究经BICR评估的PFS情况

唐域教授对FLAURA2研究的主要分析数据给予了高度评价：“虽然奥希替尼在FLAURA研究中大获成功，但在实践中一部分患者对单药治疗的应答并不理想，可能需要其它治疗选择，而FLAURA2研究的成功意味着奥希替尼+化疗方案也可用于一线治疗，丰富临床对晚期患者可选择的治疗方案，并为继续探索含奥希替尼的联合治疗方案树立了信心。”

显著减少CNS进展事件发生，奥希替尼+化疗表现较单药更进一步

在本次ESMO年会上公布的FLAURA2研究最新数据，是研究预设的CNS疗效和安全性分析结果[3]，与FLAURA研究相关分析的设计相似，FLAURA2研究同样设置有cFAS和CNS可评估疗效集（cEFR）两个不同的CNS数据分析集：cFAS分析集纳入了奥希替尼+化疗与奥希替尼单药治疗组中，118例和104例基线时存在CNS转移灶的患者，纳入患者基线特征与研究整体人群一致；其中40例和38例符合条件的患者，被纳入cEFR分析集（患者基线存在≥1个可测量CNS转移灶且直径≥10毫米）。

至此次分析截止时（数据Cut-off日期为2023年4月3日），cFAS分析集中共发生31例CNS进展事件（按CNS RECIST标准评估），其中奥希替尼+化疗组11例、奥希替尼单药治疗组20例，cEFR分析集中则分别发生5例和13例CNS进展事件，包括CNS靶病灶/非靶病灶进展或新发CNS病灶（详见图4）。

图4.FLAURA2研究目前发生的CNS进展事件数及详细分类

基于上述数据，研究者预估从随机化分组开始的24个月内，奥希替尼+化疗组患者CNS进展的累计发生率将为9%，显著低于奥希替尼单药治疗组的23%（详见图5），意味着在奥希替尼单药治疗的基础上联合化疗，有望能够进一步降低CNS进展的发生风险。

图5.FLAURA2研究中预估的CNS进展事件发生率

“脑转移对肺癌患者的生存有很大的不利影响，且也会显著降低患者的生活质量，因此在临床治疗中也应尽可能以延缓脑转移发生为目标，选择具有脑保护作用的药物，而EGFR突变阳性NSCLC就有着强效入脑的奥希替尼可供使用，这让临床工作者不至于束手无策。”张良玉教授指出，“而FLAURA2研究此次公布的CNS疗效和安全性数据，则显示在奥希替尼单药治疗基础上联合化疗，能更进一步延缓乃至预防脑转移的发生，这对患者的长期管理是非常有利的，也会是医患双方选择一线治疗方案时的重要考量因素。”

探索更精准的治疗方案，让奥希替尼带来更多临床获益

后续FLAURA2研究还将继续进行OS、疾病进展、进展后终点、后续治疗和ctDNA等多方面的相关分析，进一步明确奥希替尼+化疗方案的治疗价值，唐域教授指出，作为目前奥希替尼联合方案治疗的首个成功关键临床研究，FLAURA2研究的相关分析将有深远影响。

唐域教授表示：“奥希替尼在临床上应用已经有相当的时间，但为了更进一步优化治疗效果、扩大临床获益，我们还要不断探索各种手段和方法，尽量实现对奥希替尼的细化精准使用，特别是奥希替尼+化疗方案属于联合治疗，要更好地在疗效和安全性之间找到平衡点，精准识别获益人群是必不可少的，这就需要类似FLAURA2研究的关键临床试验提供数据，同时也期待该方案进入临床后的真实世界用药经验提供反馈。”

专家简介

唐域 主任

  • 辽宁省肿瘤医院 胸内三科主任 医学博士

  • 大连医科大学硕士生导师

  • 辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会 主任委员

  • 中国抗癌协会青年理事会 理事

  • 中国抗癌协会化疗青委会 委员

  • 中国抗癌协会靶向治疗专业委员会 委员

  • 辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员委 副主任委员

  • 中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会辽宁基地 常委

  • 辽宁省抗癌协会 理事

  • 辽宁省抗癌协会化疗专业委员会 委员

  • 辽宁省预防医学会肿瘤防治委员会 委员

  • 辽宁省免疫学会乳腺癌与免疫分会 常委

参考文献：

[1]Ballard P, Yates J W T, Yang Z, et al. Preclinical comparison of osimertinib with other EGFR-TKIs in EGFR-mutant NSCLC brain metastases models, and early evidence of clinical brain metastases activity[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(20): 5130-5140.

[2]Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho B C, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(33): 3290-3297.

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