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近年来，新兴研究的涌现与药物研发水平的提高为人表皮生长因子受体 2（HER2）低表达乳腺癌的治疗展现了新的曙光。也正因如此，界于HER2 0表达和HER2过表达之间的“HER2低表达”的概念也在短时间内从初为人知到被广为接纳。而在学术界的前沿，将HER2低表达和超低表达乳腺癌确立为HER2乳腺癌新亚型的声音也越来越洪亮——这种观点建议，应将免疫组化（ISH）结果为阴性的乳腺癌重新细分为ISH 0、1+和2+。追本溯源，为了进一步帮助人们厘清并深入理解HER2低表达和超低表达的概念，近期，于Sci Rep上发表的一项综述对学术界曾对HER2低表达和超低表达的定义中所作的探索与尝试作了概述。

一、简介

乳腺癌是全世界女性中最常诊断出的癌症，尽管在新兴临床管理策略下，乳腺癌患者的生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和病理完全缓解（pCR）已得到了改善，但乳腺癌仍能导致死亡。

最初，乳腺癌的治疗策略以激素受体 (HR) 的表达和Ki67增殖指数为指导。随后，抗HER2治疗日益被人们所重视，人们开始将乳腺癌重新进行分类，并根据每种肿瘤的分子特征开发了新的治疗策略。

该分类囊括了具有不同预后和预测价值的四种乳腺癌。具体来说，Luminal A 类由 HER2 -肿瘤组成，这些肿瘤以不同水平表达HR。Luminal B 肿瘤可以是雌激素受体（ER）+/HER2-或 ER+/HER2+且低水平表达孕激素受体（PR），并且该亚型可能呈现不同的基因突变，导致与 Luminal A 肿瘤相比，Luminal B肿瘤分化程度较低且更具侵袭性。第三类以三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤为代表，其不表达HR或HER2，其特点是更具侵袭性、发病年龄较轻、预后最差、治疗选择较少，且往往与BRCA1 突变相关。HER2+乳腺癌的特点是由于HER2基因扩增导致HER2过度表达，具有侵袭性且预后不良。乳腺癌的这种分类方式使得使用免疫组织化学 (IHC) 和原位杂交 (ISH) 评估 HER2 状态成为了乳腺癌患者治疗前的必须。一般来说，过去，HER2 IHC结果被细分为两类：HER2-和HER2+。而随着新兴循证证据的出现，区分 IHC 0 和 1+ 已变得具有临床意义。

二、HER2低表达乳腺癌的鉴别和定义

在HER2-乳腺癌的大队列中，存在具有不同生物学特征的显著异质性，特别是在IHC评分为1+或2+但ISH未扩增的肿瘤和IHC评分0的肿瘤中。被归类为HER2- IHC1+/2+、ISH未扩增的肿瘤最近被定义为“HER-2低掩蔽”（ “HER-2 low-masked” ）或简称为“HER2低表达”（ “HER2 low-positive”），它们约占HER2-乳腺癌病例的45-55%。这种新提出的类型虽然不属于“官方说辞”，但却被认为是“模棱两可的”，因为它虽具有一些与 HER2+乳腺癌相似的特征，但它实际上似乎并不能用标准的抗 HER2 药物来进行靶向治疗。

从分子角度来看，HER2低表达乳腺癌与几种突变有关，如PIK3CA（31%）、GATA3（18%）、TP53（17%）和ERBB2（8%），且FGFR1扩增的发生率较高（定义为≥10拷贝数增加）。此外，HR状态似乎与HER2低表达有关——HER2低表达更常见于HR表达的乳腺癌中（65%），与之相比，不太常见于TNBC（37%）。

对HER2低表达状态的评估标准尚无正式定义，评分细节涉及到在超过10%的肿瘤细胞中观察到弱至中度完全膜染色（IHC 2+ 扩增不确定）或在超过10%的肿瘤细胞中观察到微弱/几乎察觉不到的不完全膜染色（IHC 1+）。不幸的是，使用传统检测技术评估HER2低表达状态可能会不准确，因此，在 HER2 低表达病例中进行 HER2 检测的重复性评估可能会显示出时间以及观察者间的异质性。

为了制定标准化的评估方案，美国 FDA 最近批准了 VENTANA HER2/neu（4B5）兔单克隆一抗作为第一个伴侣诊断测试，用于 HER2 表达的 IHC 评估。该系统是第一个但可能不是唯一一个被批准用于识别 HER2 低表达患者的系统，因为新兴证据表明，与该系统相比，Dako系统检测 HER2表达的灵敏度更高，不仅可适用于ISH+乳腺癌，而且还可用于没有基因扩增的HER2 肿瘤 (IHC 1+/2+)，从而能识别出更多HER2低表达的患者。基于以上背景，现在必须确立标准化方案以确定哪种检测更适合对 HER2-、HER2低表达的患者进行分层。尽管人工智能（AI）和机器学习程序已被证明在评估HER2状态和预测抗HER2治疗反应方面具有良好的速度和准确性，但对病理学专家于读取 IHC-ISH 测试结果的培训仍是目前的黄金标准。

另一方面，HER2低表达不应与肿瘤内异质性的现象混淆；肿瘤内部异质性通常可能是乳腺癌的组织微阵列（TMA）对靶向治疗产生不同阳性反应的原因。

三、HER2超低表达乳腺癌的鉴别和定义

尽管评分为HER2 0的乳腺癌通常被认为对单克隆抗体反应不佳，但据报道，在这些患者中，仍存在一个近期被定义为HER2超低表达的特殊队列。HER2超低表达的免疫组织化学特征为在<10%的肿瘤细胞中出现微弱/几乎察觉不到的不完全染色，FISH检查没有扩增。

目前，一些进展中的研究正在评估特定药物对HER2超低表达乳腺癌的益处。这种HER2超低表达乳腺癌既往被认定为HER2 0，但目前学术界倾向于认为，这种最低限度的HER2超低表达可能足以使肿瘤获益于某些特定药物。

在这种“极低”表型中，与IHC状态无关的激活性基因突变已有报道，这代表了激活HER2通路的另一种方式。具体来说，V777L ERBB2 突变是一种激活突变，因为它极大地增加了信号蛋白的磷酸化，增强了酪氨酸激酶的活性。此外，与错配修复系统改变相关的MutL缺失（与内分泌治疗耐药性相关）出现在15-17%的ER+/HER2-乳腺癌患者中。可以假设MutL表达缺失可能激活HER2而不过表达受体；因此，学术界已将MutL缺失提出作为对可能抗HER2靶向治疗有反应的ER+/HER2-乳腺癌患者进行分层的标志物。所以，具有MutL缺失分子突变的HR+/HER2-乳腺癌对抗HER2与内分泌联合治疗具有良好反应。最后，尽管HER2超低表达切实存在，但部分HER2超低表达亚组中显示出的非常轻微的HER2表达也可能是由于病理检测的局限性造成的，假阴性结果可能与福尔马林固定过程不充分或IHC分析敏感性不足引起的人为误差有关。

四、结论

最近发表的数据和正在进行的临床试验已经确定了乳腺癌中HER2低表达和超低表达类型的存在，这提示人们迫切需要新的分类和新的标准化方法来定义乳腺癌中的HER2类型。随着新的评分系统的产生，使用新兴评分系统对乳腺癌进行的分组将为乳腺癌的临床治疗和患者管理带来巨大变革。目前，学术界已对HER2低表达和超低表达乳腺癌进行了持续深入的探索，开展了一系列基于这一新兴定义的乳腺癌群体的基础研究、转化研究以及临床研究。在精准医学时代，相信肿瘤学家和病理学家将能够更好地将HER2低表达乳腺癌和HER2超低表达乳腺癌归纳为独立的类别，并最终将由指南进行标准化定义，从而进一步获得新的、更合适的治疗选择。

参考文献：

[1]Mariausilia Franchina,Cristina Pizzimenti,Vincenzo Fiorentino,et al.Low and Ultra-Low HER2 in Human Breast Cancer: An Effort to Define New Neoplastic Subtypes.Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(16), 12795; https://doi.org/10.3390/ijms241612795.

审批编号：CN-121308 过期日期：2024-8-31

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