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动脉粥样硬化(AS)是心血管疾病的罪魁祸首,它是冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病最常见的基础病理,斑块在血管中的慢性积聚最终导致明显的狭窄,从而限制血液流动并导致严重的组织缺氧和炎症。我国动脉粥样硬化的发病率逐年上升,已成为中老年人最常见的疾病之一[1]。

当然,我们不能干等着斑块自己消失,主动进攻才是最好的防守。

近日,中国药科大学胡庆华教授团队在《欧洲心脏病学》(EHJ)杂志发表了一项重要研究成果[2],研究者首次发现,在动脉粥样硬化早期阶段的巨噬细胞泡沫化中,嘌呤受体P2Y6R具有重要作用。更重要的是,他们发现临床常用的维生素B1补充剂焦磷酸硫胺素(TPP)具有优异的P2Y6R抑制活性,超生理剂量TPP可有效减少小鼠动脉粥样硬化,为动脉粥样硬化的治疗和预防提供了新策略。研究的第一作者为中国药科大学李叶红、周梦泽,苏州大学李环球,南京农业大学戴琛。

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论文首页截图

巨噬细胞在动脉粥样硬化的起始和发展阶段具有重要作用,是动脉粥样硬化斑块的重要组成部分。动脉粥样硬化的病变标志,就是巨噬细胞通过清道夫受体摄取氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)形成的泡沫细胞,这些吸饱了胆固醇的泡沫细胞加速了动脉粥样硬化的进展。

在整个心血管系统中,嘌呤受体广泛表达,对心脏功能、血管张力、血管生成和炎症调节等生理功能有重要作用。因此,研究者们猜测,嘌呤受体或许能够成为干预动脉粥样硬化的重要切入口。

通过分析现有数据库和临床斑块样本,研究者发现,与健康人群相比,动脉粥样硬化患者斑块和外周血中,嘌呤受体家族成员P2Y6R高表达。对斑块中15个细胞亚群进一步分析发现,升高的P2Y6R主要来自于巨噬细胞

研究者采用LDLR-/-背景的巨噬细胞P2Y6R条件敲除小鼠(P2Y6Rfl/flLysMcre)构建动脉粥样硬化模型,以P2Y6Rfl/fl作为对照,12周高脂饮食(HFD)喂养后,评估动脉粥样硬化斑块的情况。结果发现,与对照组小鼠相比,巨噬细胞P2Y6R敲除的小鼠中主动脉斑块明显减少。

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巨噬细胞P2Y6R敲除小鼠主动脉斑块显著减少

P2Y6R到底有什么神奇力量?

研究者分析了小鼠的巨噬细胞,发现敲除P2Y6R后,巨噬细胞对ox-LDL的摄取显著减少了,并抑制了泡沫细胞的形成。

机制上, P2Y6R通过激活PLCβ/SOCE/CALR介导的钙离子信号,引起清道夫受体SR-A表达的上调,从而加速脂质摄取导致巨噬细胞泡沫化。

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P2Y6R调控巨噬细胞泡沫化

由此来看,抑制巨噬细胞P2Y6R很可能是干预动脉粥样硬化的好思路。

循着这个思路,研究者通过高通量Glide分子筛选对接体系在药物库中尝试寻找合适的P2Y6R拮抗剂。经过筛选,焦磷酸硫胺素(TPP)、磷酸吡哆醛(PLP)和沙丁胺醇三种小分子脱颖而出。其中,TPP表现出了更强更稳定的P2Y6R拮抗活性,成为研究者的优选。

TPP是维生素B1的辅酶形式,天然存在于米糠等食物中,临床上常用于维生素B1缺乏症的治疗。体外实验结果发现,TPP可减少脂质摄取,抑制巨噬细胞泡沫化。

给高脂饮食小鼠进行TPP治疗,超生理剂量的TPP(20或40mg/kg)可显著减少小鼠动脉粥样硬化斑块的产生。TPP治疗小鼠的促炎细胞因子水平显著降低,包括IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8和TGF-β1等。

此外,高剂量TPP并未表现出显著的生理毒性,TPP治疗小鼠体重和摄食量与对照组无显著差异,心脏、肝脏、脾、肺、肾等器官未见损伤。

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TPP治疗可显著减少高脂饮食小鼠斑块的产生,40mg/kg剂量效果更好

总的来说,这项研究首次发现了P2Y6R在动脉粥样硬化进展中的重要作用,巨噬细胞P2Y6R通过PLCβ/SOCE/CALR/SR-A信号通路在泡沫细胞形成和动脉粥样硬化发展中发挥因果作用,有望成为动脉粥样硬化的治疗靶点。

更重要的是,TPP作为一种新型P2Y6R抑制剂被发现,超生理剂量的TPP对巨噬细胞泡沫化和动脉粥样硬化具有抑制作用。TPP或可作为预防动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者的候选药物。

参考文献:

[1] Doran AC. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circulation Research 2022; 130: 130-148. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319822

[2] Yehong Li †, Mengze Zhou †, Huanqiu Li †, Chen Dai †, Li Yin, Chunxiao Liu, Yuxin Li, Enming Zhang, Xinli Dong, Hui Ji, and Qinghua Hu. Macrophage P2Y6 receptor deletion attenuates atherosclerosis by limiting foam cell formation through phospholipase Cβ/store-operated calcium entry/calreticulin/scavenger receptor A pathways. European Heart Journal 2023; 00, 1–16. doi.org/10.1093/eurheartj/ehad796

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本文作者丨代丝雨