“上北大是我儿时就有的梦想。高中阶段参加全国高中生化学竞赛并获奖，2011 年保送至北京大学化学与分子工程学院。本科毕业时收到美国几所学校的全额博士奖学金录取 offer，最后决定到哈佛大学 院士课题组。博士毕业之后又来到斯坦福大学做博士后，开展基于人类类脑器官和类脑组装体的生物电子学研究。”一路名校的经历，在杨笑的访谈中被凝结为这段短短的介绍。
图 | 杨笑（来源：杨笑）
而在她读博和做博士后期间，有一篇跨越 5 年之久完成的论文终于发表在 Nature Biomedical Engineering。研究中，她和所在团队利用脑机接口电子器件，首次在活体内实现了神经再生、迁移和修复，为疾病修复、诊疗和再生提供了无限可能。
具体来说，她和所在团队造出一种新型类血管电子支架 VasES（Vasculature-like Electronic Scaffold），它能模仿大脑中的血管结构和生化表面，并能提供支持新生神经元迁移到大脑病变部位的结构和生化线索，可以促进神经元向病变部位的迁移。
除了支架功能之外，VasES 还内置了电极，能够监控单个神经元水平上的动态。
对于操纵和测量神经再生来说，本次成果提供了一种恢复神经元损失的潜在途径，或可用于治疗创伤性神经元损失，有望拓宽实时记录系统在神经再生模型上的应用。
此外，这款多功能神经探针支架不但能够长期稳定地探测神经系统电信号，同时具有吸引并帮助牵引新生神经元的功能，可以促进脑组织受损后的神经修复和再生，代表着植入式脑机接口电子器件设计的新方向。
近年来，脑科学受到广泛关注。脑科学研究的重中之重是开发更优化的脑机接口，来探索大脑中神经元如何在时间和空间中相互作用，从而实现复杂的生理功能。
在种类繁多的脑科学研究工具中，凭借超高的时空分辨率和脑深层的刺激功能，植入性电极受到了广泛关注。
目前，植入性电极研究的瓶颈在于如何解决材料的生物相容性问题。大脑是非常柔软的，神经元是大脑行使功能的基本单位，它具有微米级别的尺寸、以及超高的柔性。
神经元之间通过相互连接，来完成信息传递和复杂的生理功能。但是在结构尺寸和硬度上，现有的脑机接口材料都比神经元高出几个数量级。
正是这种尺寸和硬度的不匹配，导致现有神经探针存在生物相容性较差、免疫反应大、探测信号不稳定等问题，这使得针对大脑开展长期动态变化过程的跟踪研究受到限制。
如前所述，在北大获得本科学位之后，杨笑来到美国哈佛大学攻读博士学位，师从查尔斯·利尔博（）院士。
院士是国际公认的纳米生物电子学的开创者，十几年来他一直致力于神经科学研究，曾开发能检测神经元信号的可注射柔性电极。
进入该课题组之后，杨笑认识到解决脑机接口生物相容性问题的关键在于，解决器件在尺寸、力学性质、以及表面生物化学性质等多个层面与大脑神经元的不匹配性。
因此，她将开发更先进的脑机接口定为自己的博士研究方向。她的想法是：既然想要更好地与大脑融合从而实现特定的功能，那么器件设计的思想和灵感应该来源于大脑。
这些思想和灵感既包括大脑中神经元的静态特征比如尺寸、结构、力学性质等；也包括大脑中细胞、血管以及组成成分的动态特征，比如细胞是如何以血管为支架进行定向迁移、支架表面成分如何诱导细胞生长和迁移、以及细胞与细胞之间如何建立连接等动态过程。
基于这一思想，杨笑和所在团队从材料设计入手，逐一克服精细器件加工过程中种种实验难题，成功造出这种神经探针电学器件。
它不仅在结构和力学性质和神经元类似，其尺寸和形状也和天然神经元的细胞体类似，同时它的信号传输元件则与神经元的神经突相似。而且，这种探针的柔性能够与天然神经元媲美。
图 | 类神经元的神经探针示意图（来源：Xiao Yang et al., Nature Materials, 2019, 18, 510.）
这些器件设计上的突破，带来了器件性能的巨大提升。这款神经探针由于具有神经元的形态特征，因此能和神经元实现无缝的融合和交织，具有极好的生物相容性。
针对神经探针的生物界面研究表明，这款探针对神经元造成的创伤小，而且植入之后周围神经元能够快速恢复重建。通过对大脑内免疫细胞进行跟踪研究发现，脑组织对于该探针产生的免疫反应微乎其微，探针展示出稳定的神经信号探测功能。
图 | 类神经元的神经探针三维荧光显微镜成像（来源：Xiao Yang et al., Nature Materials, 2019, 18, 510.）
目前，柔性电子器件的功能还大多局限在电信号的传导，即针对大脑神经电信号的实时监测。而神经探针在实际的临床应用场景中，被诊疗对象往往是大脑遭受疾病或患有创伤性脑损伤（比如中风）的患者，以及患有神经退行性疾病比如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等疾病的患者。
这些疾病通常会影响患者的记忆、思维、运动、行为等神经功能。尽管这些脑部疾病的起因各不相同，疾病发生的脑部区域也各不相同。
但是，这些疾病所导致的结果都具有一个共同点，那就是会导致大量神经元的死亡。因此，如果能让神经元获得再生并迁移到受损脑部区域，就能助力于恢复患者丧失的功能。
神经细胞丧失之后的修复过程涉及到神经干细胞的自我更新、分化，并会在特定的生物物理信号和生物化学信号诱导之下生长和发育。
尽管目前干细胞移植的手段为治疗脑损伤带来了一定希望，然而由于免疫和炎症反应，外源性干细胞面临较高的排斥率。
而生物体大脑内的神经干细胞则不会受到异物反应的限制。因此，使用生物体自带的神经干细胞来治疗脑损伤，是一个非常理想的治疗方案。
但问题在于成年动物大脑中的神经干细胞，仅仅产生于大脑中两个特定的、独立的、狭小的神经发生小室（neurogenic niche），如何将这些宝贵的神经干细胞，以可控的方式牵引并让它们填充在受损的脑部区域，从而实现脑组织的功能性再生，是一个有趣又极具挑战的课题。
基于此，杨笑和所在团队认为植入式脑机接口电子器件的目标不仅仅在于监测，还应作为一种新型的“电子医学”或“电子药物”，来对大脑疾病和创伤进行干预、修复和治疗。
实验研究表明，大脑神经发生小室所产生的新生神经元，受到大脑中血管的引导，并沿着血管进行定向迁移，这种迁移是通过层粘连蛋白介导的血管周围配体-受体相互作用发生的。
“通过上述研究，让我产生了仿生的灵感：即能否设计出仿造血管的脑机接口？”杨笑说。
基于此，她定下新的目标和方案，即设计类似血管的电子支架，让新生神经元沿着电子支架迁移到受损的脑部区域。
为了模拟血管，杨笑从两方面入手：
一方面，将电子支架的形貌设计为类似血管的分形组织和分支结构，器件主体结构与大脑中动脉和静脉尺寸相当，而微米宽的分支结构与毛细血管的尺寸相当。
另一方面，鉴于电子器件与大脑环境的相互作用会受到器件表面属性的影响，因此她将电子支架的聚合物表面通过共价偶联，均匀地修饰上了蛋白信号分子层粘连蛋白，从而赋予电子支架以类血管的生化属性。
通过这样一种量身定制的设计方法，她和所在团队造出一款电子支架，并将其命名为 VasES。
图 | 神经电子支架（VasES）示意图（来源：杨笑）
有了电子支架 VasES 作为脑机接口器件的“骨架”，杨笑等人以此为基础，在上面集成几十个可以独立寻址的微电极传感器，从而将其发展为具有支架功能和电子器件功能的多功能器件。
同时，他们还创建了一款动物研究模型，该模型以小鼠为载体，可以模拟中风局部脑区的大量神经元死亡。
当将电子支架 VasES 同时注射到大脑损伤区域、以及更深层脑区之后，课题组惊喜地发现 VasES 可以显著地吸引新生神经元，并将它们牵引到神经元大量死亡的受损脑部区域并在那里富集。这一现象证明 VasES 具有迁移支架的功能，也让最初的设计理念得到证实。
此外，杨笑还利用 VasES 的多通路长期电学测量功能，针对支架辅助的神经元再生、迁移到受损脑区、以及修复的全过程，进行长期实时的追踪监测。
结果发现伴随着神经元向受损脑区的迁移，可以检测到这些神经元发放的电信号，从而可以提供新生神经元迁移的空间动态信息。
也就是说，这些迁移的神经元具有功能性，并且有潜力在受损脑区新建神经回路和功能连接。
同时，杨笑和同事还开展了免疫组织化学和动物行为学实验，对迁移的细胞种类、形态和神经修复所带来的功能性影响进行了深入表征。
证明这款多功能脑机接口支架可以模仿大脑血管的形貌和表面生物化学特性，从而能够促进脑组织受损后的神经修复和再生，并能跟踪神经活动的恢复和重建。
研究期间，为了构建评估神经探针支架牵引新生神经元效率的平台，杨笑和同事创建了全新的动物大脑损伤的手术模型。能在不受复杂生物体系背景噪音干扰的条件下，可靠、正确地评估不同神经探针电子器件设计方案的功能和效率。
“还记得当我结合免疫组织化学和显微成像技术，第一次观测到具有清晰、典型形貌的大量新生神经元紧密地依附和排列在神经电子支架上，并沿着支架迁移到受损脑区时，那一刻，我感到无比兴奋。”她说。
这个有力的实验证据说明，针对器件的仿生设计是完全合理的。“从此我们势如破竹，继续开展了免疫组织化学表征、电学信号采集、动物行为学实验等大量的、多个维度的实验，表征了神经支架牵引神经细胞迁移所带来的积极影响，成功完成目标。”她说。
如前所述，自 2015 年 9 月杨笑来到哈佛读博士，2018 年初开始启动本次研究。2020 年 8 月博士毕业之后，她来到斯坦福做博士后。
本次论文正是在上述两段经历之间完成，目前已发表在 Nature Biomedical Engineering，论文题为《带有血管地形的层状覆盖电子支架, 用于追踪和促进脑细胞损伤后的迁移》（）。
图 | 相关论文（来源：Nature Biomedical Engineering）
“投稿时我的博士导师 院士身体欠佳，在做一个大手术。所以这个工作从定稿、投稿到修改，都是我作为通讯作者领衔完成的，这对我是一个很大的考验和锻炼。在此也感谢斯坦福大学教授及其组员在论文修改时提供的帮助。”杨笑表示。
总的来说，杨笑和同事在本次工作之中，首次利用脑机接口实现了活体神经再生、迁移和修复。
这一结果是振奋人心的，同时也给她带来更多关于细胞迁移、神经再生机理方面的思考：细胞迁移、神经再生的驱动力应该是多方面的，那么应该如何增强迁移和再生效率？
本次研究是在小鼠模型上实现的。若想落地到临床应用上，就得向大型动物上迈进。同时，人类类脑器官是近些年发展起来的研究人类大脑发育和疾病的有力模型。
相比于动物模型，人类类脑器官是由人类细胞培养发育而来的，也因此能够更好地模拟人类神经系统的细胞组成、结构和生理功能，并更好地研究人类大脑的发育和病变。
因此下一步杨笑打算开发出更先进的脑机接口技术，来跟踪人类类脑器官发育、组装以及病变情况下神经活动的变化。
参考资料：
1.Yang, X., Qi, Y., Wang, C. et al. Laminin-coated electronic scaffolds with vascular topography for tracking and promoting the migration of brain cells after injury. Nat. Biomed. Eng 7, 1282–1292 (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01101-6
排版：朵克斯
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