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随着科学的进步，人类的寿命和生活质量大大改善，但当代社会，能够持续获得高热量美味食物使得肥胖率显著升高，带来了2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血压和血脂异常等多种代谢疾病的高疾病负担。同时，这些疾病也是衰老过程中高发的疾病，随着老龄化社会的到来，搞清楚这种代谢失调的机制是非常重要的。

在肥胖和衰老过程中，活性氧（ROS）水平增加是驱动代谢失调的一个潜在因素，但目前还不清楚其中具体的调控过程。

在今天的《科学》杂志上，丹麦哥本哈根大学的研究人员发表了最新研究成果。

他们发现，肥胖和衰老带来的ROS增加能够激活由MAP3K家族中的ZAKα介导的核糖体毒性应激反应（RSR），核糖体停滞并发生碰撞，蛋白质翻译过程受损，导致代谢失调。靶向ZAKα的治疗可以减轻肥胖和衰老相关的代谢失调[1]。

ROS是一种已知的细胞应激物，可以激活MAPKp38和JNK，决定着细胞的命运。小鼠研究显示，JNK可以调节组织特异性和全身胰岛素敏感性、肝脏脂质沉积和脂肪因子的产生，MAPKp38可以调节β细胞的存活和脂肪组织的产热和脂质分解，因此二者的激活与肥胖和代谢综合征相关。

MAP3K家族包含21种人类激酶，虽然我们对它们的激活机制了解不多，不过前几年发现的，核糖体翻译损伤感受器ZAKα嫌疑很明显，它能够与核糖体结合，被核糖体的停滞/碰撞等异常激活，这种监测核糖体功能并将核糖体畸变转变为MAPKp38和JNK激活的过程就是RSR。

基于这样的前提，研究人员心里已经有了一套ROS如何导致代谢失调的猜想了，他们要做的就是验证它。

研究人员首先在细胞实验中发现，ROS的产生确实可以激活RSR，并且抑制蛋白质合成。核糖体是蛋白质翻译的关键工具，在ROS的干扰下，核糖体的翻译脚步停滞，随后赶来的核糖体躲闪不及，和前方核糖体发生碰撞“追尾”，这种异常情况激活了ZAKα和RSR。

哺乳动物只有一种Zak基因，编码两种不同的变体，而斑马鱼有两个独立的基因，分别产生ZAKα和ZAKβ，因此，研究人员构建了斑马鱼模型，分别敲除了其中一种zak基因，或两种都敲除。

未敲除的斑马鱼卵暴露在诱导产生的ROS中后，大多数幼鱼在3-4天内死亡，死亡前存在一系列的发育问题，单独敲除zakβ的幼鱼情况类似，但单独敲除zakα和两种都敲除的存活率大大提升，并且不怎么存在发育问题。这验证了ZAKα是ROS的关键下游因子。

斑马鱼幼鱼的生存率和畸形率（NAC为ROS清除剂）

在小鼠中，高脂高糖饮食喂养快速催肥了普通小鼠，导致了血糖控制受损和肝脏脂肪变性，但ZAK敲除小鼠情况要好很多。

研究人员对高脂高糖饮食喂养了5周的小鼠进行了磷酸化蛋白质组学研究，此时小鼠的ROS水平最高。他们发现，MAPKp38和JNK信号级联中多个成分的激活相关磷酸化位点，表现出高脂高糖饮食和Zak依赖性调节，在高脂高糖饮食喂养时，ZAK敲除小鼠肝脏的JNK2激活相关磷酸化减少，普通小鼠则没有这种变化。

由此，在肥胖小鼠模型中，研究人员验证了他们的猜想。如前所述，由于肥胖和衰老具有相似的代谢失调，研究人员接下来在14-16个月龄的老年小鼠中再次进行了验证。

衰老小鼠中，和以前研究的发现一致，雌性小鼠没有表现出明显的衰老诱导的代谢能力下降，雄性小鼠则较为明显，因此，研究人员主要在雄性小鼠中进行了实验。不出所料，普通的衰老雄性小鼠血糖控制能力显著变弱，而ZAK敲除小鼠还像小伙子时期一样。

在衰老过程中，无论是人类还是雄性小鼠，均存在脂肪组织的衰老相关变质，普通衰老小鼠相比年轻小鼠表现出更明显的棕色脂肪组织向白色脂肪组织样组织转变，而ZAK敲除小鼠变化不大。重新审视高脂高糖饮食喂养实验中的小鼠，研究人员也观察到了类似的保护作用，这也体现在ZAK敲除小鼠的棕色脂肪组织产热更多中。

衰老/年轻和普通/ZAK敲除小鼠的棕色脂肪组织

综上，这项研究揭示了肥胖和衰老导致的ROS增加引起代谢失调的机制，Zak基因缺失在小鼠中表现出了强有力的保护效果，因此，有必要继续开展研究，探索ZAKα作为代谢疾病的潜在药物靶点的潜力。

参考文献：

[1] Goda Snieckute et al., ROS-induced ribosome impairment underlies ZAKα-mediated metabolic decline in obesity and aging. Science 382, eadf3208 (2023). DOI: 10.1126/science.adf3208.

本文作者丨应雨妍